一种新的艾瑞昔布的合成方法与流程

本发明涉及一种新的艾瑞昔布的合成方法，属于医药化学领域。

背景技术：

1、艾瑞昔布是我国具有自主知识产权的第一个cox2选择性抑制剂，通过抑制环氧化酶-2达到抗炎、止痛作用，临床用于缓解骨关节炎的疼痛症状，主要用于各种关节炎、韧带炎，以及类风湿性关节炎等无菌性的关节炎症，以及软组织炎症，起到抗炎镇痛、消除症状等作用。

2、在以往的专利报道中，艾瑞昔布的合成主要以4-甲磺酰基苯乙酮为合成原料。如中国专利cn201010136976.3中报道的其中一种艾瑞昔布的合成方法是以4-甲磺酰基苯乙酮（化合物9）为原料，与溴素进行取代反应，生成α-溴代甲磺酰苯乙酮（化合物8），再通过与对甲基苯乙酸（化合物7）反应得到4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,5-二氢呋喃 -2-酮（化合物6），再与正丙胺反应得到艾瑞昔布（化合物1）。合成路线如下：

3、。

4、该方法溴素味道大，不易操作，且收率较低，不利于后处理和纯化，不适于工业生产。

5、美国专利：us20040029951，报道了以2-[4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ] 环氧乙烷为（化合物10）原料，经亲核开环反应生成n- 正丙基 -β- 羟基 -4- 甲磺酰基苯乙胺（化合物11），再与对甲基苯乙酰氯（化合物12）酰胺化生成n- 正丙基 -n-[2- 羟基 -2-(4- 甲磺酰基苯基 )]-乙基 -4- 甲基苯乙酰胺（化合物13），再将醇氧化成酮，生成n- 正丙基 -n-[2-氧代 -2-(4- 甲磺酰基苯基 )]-乙基 -4- 甲基苯乙酰胺（化合物14），最后再成环消去制备艾瑞昔布（化合物1）。合成路线如下：

6、。

7、以上方法合成路线较长，其中涉及的氧化反应用到jone’s试剂等氧化剂，氧化反应收率较低、产品不易分离纯化，会影响原料药的产品质量。

8、除此之外，中国专利：us20040029951，和文献：武乖利,边林.艾瑞昔布的合成[j].中国医药工业杂志, 2017, 48(4):492-494中还报道过另外一种合成方法，以2-[4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ] 环氧乙烷（化合物10）为原料，经亲核开环反应生成n- 正丙基 -β- 羟基-4- 甲磺酰基苯乙胺（化合物11），再与对甲基苯乙酸（化合物15）酰胺化生成n- 正丙基 -n-[2- 羟基 -2-(4- 甲磺酰基苯基 )]-乙基 -4- 甲基苯乙酰胺（化合物13），再将醇氧化成酮，生成n- 正丙基 -n-[2- 氧代 -2-(4- 甲磺酰基苯基 )]-乙基 -4- 甲基苯乙酰胺（化合物14），最后再成环消去制备艾瑞昔布（化合物1）。合成路线如下：

9、。

10、以上方法要使用昂贵的cdi试剂，不利于工业化生产，且要使用jone’s试剂等氧化剂，氧化反应收率较低、产品不易分离纯化

技术实现思路

1、在试验过程中，本公司发现一种新的艾瑞昔布制备方法，其合成路线如下：

2、。

3、本发明的技术方案具体包括以下步骤：

4、第一步 以黏溴酸为原料，与正丙胺在酸性条件下，以三乙酰氧基硼氢化钠为催化剂进行环合反应合成3,4-二溴-1-丙基-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮（化合物2）。

5、第二步 将化合物2与（4-（甲磺酰基）苯基）硼酸（化合物3）在催化剂和氟化钾的作用下进行取代反应合成3-溴-4-（4-（甲磺酰基）苯基）-1-丙基-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮（化合物4）。

6、第三步 将化合物4与对甲基苯硼酸（化合物5）在催化剂和氟化钾的作用下进行取代反应合成艾瑞昔布（化合物1）。

7、该方法的优点有三个：1.不使用昂贵的cdi试剂，节约成本；2.不进行氧化反应，无氧化剂的杂质残留，3.起始原料易得，且操作简单，更适宜工业化生产。

8、以下通过实施例和对比例对本发明作进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。

技术特征：

1.一种新的艾瑞昔布的合成方法，其特征是通过如下化学反应合成艾瑞昔布，即通过以粘溴酸为起始原料，与正丙胺环合反应合成3,4-二溴-1-丙基-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮，再与（4-（甲磺酰基）苯基）硼酸进行取代反应合成3-溴-4-（4-（甲磺酰基）苯基）-1-丙基-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮，接着与对甲基苯硼酸反应合成艾瑞昔布；合成路线如下：

2.如权利要求1所述，黏溴酸反应合成化合物2所需碱优选三乙酰氧基硼氢化钠。

3.如权利要求1所述，黏溴酸反应合成化合物2所需碱用量为原料的2~5倍，优选3倍（摩尔比）。

4.如权利要求1所述，化合物3反应合成化合物4，化合物4反应合成化合物1所需催化剂优选三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物和1,3,5,7-四甲基-2,4,8-三氧杂-6-苯基-6-磷酰金刚烷。

5.如权利要求1所述，化合物3反应合成化合物4，化合物4反应合成化合物1所需催化剂用量三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物为原料的2%~6%，优选4%；1,3,5,7-四甲基-2,4,8-三氧杂-6-苯基-6-磷酰金刚烷为原料的6%~10%，优选8%。

技术总结一种新的艾瑞昔布的合成方法，所述方法是以黏溴酸为原料，先与正丙胺环合反应合成3,4‑二溴‑1‑丙基‑1,5‑二氢‑2H‑吡咯‑2‑酮，再与（4‑（甲磺酰基）苯基）硼酸进行取代反应合成3‑溴‑4‑（4‑（甲磺酰基）苯基）‑1‑丙基‑1,5‑二氢‑2H‑吡咯‑2‑酮，接着与对甲基苯硼酸反应合成艾瑞昔布。该方法合成路线短，成本低，起始原料易得，操作简单，反应的杂质较少，可控，适宜工业化生产。技术研发人员：和国栋,陈丽娟,罗昌群受保护的技术使用者：重庆圣华曦药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29