一种氘代N-烷基酰胺的制备方法

本发明属于氘代化合物合成，具体涉及一种氘代n-烷基酰胺的制备方法。

背景技术：

1、氘作为一种稳定的同位素被广泛的应用在各种领域。氘代化合物在光谱分析、反应机理研究和生物医学领域具有重要的作用。随着药物化学的发展，氘代药物在改善药代动力学特征、辅助药物结构鉴定、药物代谢机理确定等方面都有广泛的应用。在药代动力学方面，由于动力学同位素效应的影响，氘代药物还展现出了良好的药代动力学特征，如降低药物毒性和延长药物的半衰期。

2、脂肪胺广泛存在于各种天然化合物和药物分子中，其中氘代胺是各种氘代探针和氘代药物的重要组成部分，在生物医学领域发挥了重要作用，因此选择性在胺的α位引入氘原子对于新型氘代药物的开发具有重要意义。

3、还原氘代和脱卤氘代是合成氘代化合物的常规方法。还原氘代即通过氘化锂铝或氘代硼氢化钠等氘代试剂对羰基化合物进行还原，以此实现特殊位点的氘代，但此种方法所需的氘化试剂价格昂贵且易自燃。通过过渡金属催化的脱卤氘代，可以使用廉价易得的氘水作为氘代源，且反应条件温和。但由于n-α位的卤代物难以稳定存在，所以n-α位的氘代无法使用该方法。

技术实现思路

1、本发明为解决现有的氘代方法反应条件苛刻、氘化试剂昂贵、制备工艺繁琐、选择性及底物适用性差的技术问题，提供了一种氘代n-烷基酰胺的制备方法。

2、本发明的目的在于提供一种通过可见光催化的、操作简便、条件温和、价格低廉的方法实现氘代n-烷基酰胺的制备。该方法以碘取代苯甲酰胺作为n自由基的前体，廉价氘水为氘源，在催化量的光催化剂ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6与硫催化剂的协同催化下即可得到n-α位氘代的n-烷基酰胺。

3、一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，具体按以下步骤进行：

4、一、将碘取代苯甲酰胺化合物、三异丁基胺、巯基乙酸甲酯和氘水加入到溶剂中，随后加入光催化剂ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6，获得混合溶液；

5、二、在室温条件下，采用保护氛围，将步骤一所述的混合溶液在蓝光灯下进行照射反应，待反应结束后，得到反应液；

6、三、将步骤二得到的反应液用旋转蒸发仪浓缩，得到粗产品；

7、四、将步骤三获得的粗产品采用薄层色谱法分离纯化，得到氘代n-烷基酰胺。

8、进一步的，步骤一所述碘取代苯甲酰胺化合物为n，n-二乙基-2-碘苯甲酰胺、n-叔丁基-2-碘-n-甲基苯甲酰胺、(2-碘苯基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮、氮杂-1-基(2-碘苯基)甲酮、(1,1-二氧化硫代吗啉代)(2-碘苯基)甲酮、7-(2-碘苯甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯或1-(2-碘苯甲酰基)哌啶-4-羧酸甲酯。

9、进一步的，步骤一所述ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6的结构为

10、

11、进一步的，步骤一所述溶剂为超干乙腈。

12、进一步的，步骤一所述碘取代苯甲酰胺化合物与溶剂的比值为0.1mmol：1ml；三异丁基胺与溶剂的比值为0.2mmol：1ml；巯基乙酸甲酯与溶剂的比值为12μl：1ml；氘水与溶剂的比值为0.8ml：1ml；光催化剂ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6与溶剂的比值为0.001mmol：1ml。

13、进一步的，步骤二采用氮气氛围保护。

14、进一步的，步骤二所述蓝光灯照射采用波长为450nm leds照射。

15、进一步的，步骤二所述光照温度为室温，光照时间为48h。

16、进一步的，步骤四所述薄层色谱法分离纯化所用溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合。

17、进一步的，步骤四获得的氘代n-烷基酰胺为n-乙基-n-(乙基-1-d)苯甲酰胺、n-(叔丁基)-n-(甲基-d)苯甲酰胺、苯基(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2-d)甲酮、(氮杂-1-基-2d)(苯基)甲酮、(1,1-二氧化二吗啉-3-d)(苯基)甲酮、7-苯甲酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯-6-d或甲基-1-苯甲酰基哌啶-4-羧酸-2-d。

18、本发明反应通式：

19、

20、所述2-碘苯甲酰胺制备方法：

21、

22、将2-碘苯甲酰氯溶解在盛有二氯甲烷溶剂的反应瓶中，并加入三乙胺，在0℃的条件下，将胺缓慢的滴入反应瓶中。反应结束后用减压蒸馏除去绝大部分溶剂；粗产品通过薄层色谱法分离纯化，即得到碘取代苯甲酰胺。

23、本发明有益效果：

24、与现有的氘代方法相比，本发明通过一种光催化1，5-氢迁移的方法制备氘代n-烷基酰胺，主要具有以下优势：

25、(1)与传统的氘代方法相比，该反应无需依赖昂贵的氘代还原剂，以廉价的氘水作为氘源，更具经济性。

26、(2)该反应由廉价易得的2-碘代苯甲酰氯作为原料，以碘代苯甲酰胺作为n自由基的前体，其制备过程简单，可节省反应步骤和复杂的反应后处理过程。

27、(3)该方法采用光催化自由基迁移策略，使用催化量的光催化剂，在蓝光光源照射下便可引发初始自由基反应，操作方法简单，反应条件温和。

28、氘标记药物可改变药物原有的药代动力学特征，通常表现为降低药物毒性和延长药物半衰期。因此，在药物代谢稳定的位点选择性的引入氘原子对于应用氘标记化合物十分重要。脂肪胺广泛的存在于各种药物分子和天然产物中，本发明开发了一种对n-烷基酰胺化合物进行精确氘标记的技术。该方法操作简单，条件温和且原料廉价易得，是一种通过1，5氢迁移介导的高度区域选择性的c-h氘代方法。该反应有较高的产率和良好的氘代率，使用催化量的光催化剂即可完成底物的氘代，体现出了反应的环保高效。该反应底物合成简单，且使用氘水作为氘源，与传统方法相比，原料廉价易得，操作方法简单，反应条件温和。通过该方法可以获得各种复杂的氘代n-烷基酰胺化合物，这些氘代化合物有望作为机械探针和药物发现研究中的诊断工具。

29、本发明应用于氘代化合物合成技术领域。

技术特征：

1.一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于该方法具体按以下步骤进行：

2.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤一所述碘取代苯甲酰胺化合物为n，n-二乙基-2-碘苯甲酰胺、n-叔丁基-2-碘-n-甲基苯甲酰胺、(2-碘苯基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮、氮杂-1-基(2-碘苯基)甲酮、(1,1-二氧化硫代吗啉代)(2-碘苯基)甲酮、7-(2-碘苯甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯或1-(2-碘苯甲酰基)哌啶-4-羧酸甲酯。

3.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤一所述ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6的结构为

4.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤一所述溶剂为超干乙腈。

5.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤一所述碘取代苯甲酰胺化合物与溶剂的比值为0.1mmol：1ml；三异丁基胺与溶剂的比值为0.2mmol：1ml；巯基乙酸甲酯与溶剂的比值为12μl：1ml；氘水与溶剂的比值为0.8ml：1ml；光催化剂ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6与溶剂的比值为0.001mmol：1ml。

6.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤二采用氮气氛围保护。

7.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤二所述蓝光灯照射采用波长为450nm leds照射。

8.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤二所述光照温度为室温，光照时间为48h。

9.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤四所述薄层色谱法分离纯化所用溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合。

10.根据权利要求1所述的一种氘代n-烷基酰胺的制备方法，其特征在于步骤四获得的氘代n-烷基酰胺为n-乙基-n-(乙基-1-d)苯甲酰胺、n-(叔丁基)-n-(甲基-d)苯甲酰胺、苯基(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2-d)甲酮、(氮杂-1-基-2d)(苯基)甲酮、(1,1-二氧化二吗啉-3-d)(苯基)甲酮、7-苯甲酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯-6-d或甲基-1-苯甲酰基哌啶-4-羧酸-2-d。

技术总结一种氘代N‑烷基酰胺的制备方法，本发明属于氘代化合物合成技术领域。本发明为解决现有的氘代方法反应条件苛刻、氘化试剂昂贵、制备工艺繁琐、选择性及底物适用性差的技术问题。将2‑碘苯甲酰胺、三异丁基胺、巯基乙酸甲酯、氘水加入溶剂中，随后加入光催化剂；在室温条件下，保护气氛，照射反应；旋蒸；分离纯化，得到氘代N‑烷基酰胺。该反应有较高的产率和良好的氘代率，使用催化量的光催化剂即可完成底物的氘代，体现出了反应的环保高效。该反应底物合成简单，且使用氘水作为氘源，与传统方法相比，原料廉价易得，操作方法简单，反应条件温和。本发明应用于氘代化合物合成技术领域。技术研发人员：杨超,颜文杰,李卓华受保护的技术使用者：哈尔滨工业大学（深圳）（哈尔滨工业大学深圳科技创新研究院）技术研发日：技术公布日：2024/10/10