一种三维生物相容性基质及其在伤口处理中的应用的制作方法

本发明涉及一种三维生物相容性基质，其包含由聚合剂制成的三维支架，并且包含至少一种另外的组分。本发明还涉及一种包含这种三维生物相容性基质的组合物。此外，本发明还涉及这种三维生物相容性基质和/或组合物的用途。具体地，本发明还涉及这种三维生物相容性基质和/或组合物用于伤口治疗或处理的方法。此外，本发明还涉及一种用于生产根据本发明的三维生物相容性基质的方法。此外，本发明涉及用于三维(3d)印刷的油墨组合物及其在生产根据本发明的三维生物相容性基质中的用途。

背景技术：

1、由于愈合过程涉及的复杂过程，伤口愈合并闭合可能需要相当长的时间。通常，伤口会疼痛，并且伤口的愈合可能会因感染而恶化，从而可能导致进一步的并发症。伤口的医疗治疗，也称为“伤口处理”，理想情况下应该支持伤口愈合，防止伤口感染并缓解该伤口引起的疼痛。此外，应该减少或完全防止疤痕的形成。伤口处理的一个重要方面在于，任何医疗活动都应促进这种愈合的自然过程，而不应受到其负面影响。烧伤伤口的处理由于此类烧伤的频繁发生而受到了特别关注。它们可能是由火、辐射、接触电流、化学物质或摩擦引起的。根据烧伤的严重程度，烧伤分为不同类别：

2、在一度烧伤中，只有表皮受到影响，皮肤只有轻微的损伤。这种伤口通常会自发愈合，不会形成疤痕。此类一度烧伤的典型实例是轻度晒伤。建议使用护肤霜进行保守治疗，但并非绝对必要。这种类型的烧伤通常不需要抗菌治疗或伤口敷料。

3、二度烧伤有时也被称为“局部厚度烧伤”，它会影响表皮和局部真皮。烧伤的部位看起来发红、起水泡，可能会肿胀和疼痛。伤口可能会渗出或出血。这种类型的烧伤通常在1至3周内愈合；然而，愈合后皮肤可能会变色。这些烧伤通常不会留下凸起的疤痕，而且治疗可能会取决于烧伤的深度而有所不同。它可能包括软膏或特殊敷料。对于非常深的二度烧伤，可能需要手术。在某些情况下，治疗的一部分涉及去除坏死组织以及抗菌治疗。

4、三度烧伤会破坏表皮和真皮，并可能延伸到皮肤的最内层，即皮下组织。烧伤部位可能看起来发白或变黑并烧焦；在某些情况下，由于神经末梢的破坏，皮肤的感知可能会受到影响。由于细菌感染的风险相当大，治疗涉及去除坏死组织和抗菌治疗。治疗还可能涉及皮肤移植或用皮肤替代物临时覆盖。

5、四度烧伤会贯穿皮肤的两层、皮下组织以及深层组织，可能会涉及肌肉和骨骼。治疗包括手术、皮肤移植以及在许多情况下涉及患肢的截肢。

6、一般来说，烧伤的治疗有多种选择，根据烧伤的程度，它们以不同的组合使用。治疗方案涉及伤口清洁、去除坏死组织、保湿、单独使用软膏或与适当的敷料和绷带结合使用的抗生素伤口护理、手术、皮肤移植和皮肤替代物覆盖。皮肤移植的使用可能涉及患者自身皮肤(自体皮肤移植)、健康人的皮肤(同种异体皮肤移植)或动物皮肤(异种皮肤移植)。由于合适的健康皮肤可得性有限，皮肤移植的使用有其局限性，特别是对于身体大面积受影响的患者。解决这一问题的一种方法是通过体外培养的人工生成皮肤组织贴剂，或考虑使用模拟天然皮肤的品质和该皮肤的细胞外基质的人工皮肤替代物。这些方法的使用取得了不同程度的成功。

7、因此，本领域需要提供伤口(特别是烧伤)治疗和处理的替代选择。本领域还需要用于伤口处理的皮肤替代物，其允许缓解该伤口的疼痛和/或减少该伤口的炎症。本领域还需要提供用于伤口处理的皮肤替代物，其允许促进伤口愈合和/或重建伤口内和/或伤口周围的皮肤。本领域还需要提供皮肤替代物，其允许安全有效地向该伤口递送镇痛剂。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明涉及一种三维生物相容性基质，其包括

2、-由聚合剂制成的三维支架，和

3、-选自非阿片类镇痛剂，源自动物细胞、优选源自哺乳动物细胞、更优选源自人类细胞的细胞外囊泡，和尺寸在20nm至150nm范围内的人工构建的脂质囊泡中的至少一种组分，所述至少一种组分被整合在所述支架中。

4、在一个实施方式中，所述支架尺寸稳定，并且不是可铺展的半固体或半液体，例如乳霜、洗剂、软膏、药膏、糊剂、油膏或香脂。

5、在一个实施方案中，所述支架通过三维(3d)印刷生产，优选通过三维(3d)丝网印刷生产。

6、在一个实施方式中，所述支架不是针织物，不是编织物或非织物，和/或不具有丝状结构，其中，优选地，所述支架是可吸收的。

7、在一个实施方式中，所述三维支架和所述三维生物相容性基质不包含任何细胞，特别是羊膜细胞，并且不源自羊膜或溶解羊膜(solubilized amniotic membrane，sam)。在一个实施方式中，所述三维支架和所述三维生物相容性基质是非细胞的。术语“非细胞的”，当在此本文中使用时，是指这种支架和基质在其使用(伤口处理或伤口治疗)前是无细胞的，并且不含任何生物细胞。

8、在另一个实施方式中，所述支架也不具有丝状结构，也不是针织物，不是编织物或非织物，其中，然而优选地，在此类的另一实施方式中，所述支架是不可吸收的。在这种实施方式中，所述支架由聚合物制成，所述聚合物通常在生理条件下(如将在伤口中遇到的)呈化学惰性，并且优选不易降解或不易发生导致其消失的其他过程，例如通过酶促过程降解。这种聚合物可以是合成聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚己内酯、聚酰胺、聚对二氧环己酮以及这些合成聚合物的混合物或组合，或者例如硅基聚合物，如聚硅氧烷，例如聚二甲基硅氧烷，或者其混合物或组合。

9、在一个实施方式中，所述支架的厚度在100μm至20mm的范围内，优选100μm至15mm，更优选100μm至12mm，甚至更优选100μm至10mm，其中甚至更优选地，所述支架的最小厚度在100μm至200μm的范围内，从而允许容纳单层细胞，特别是成纤维细胞和/或角质形成细胞。通常，当所述支架含有细胞时，例如以连续单层或这种单层的贴剂的形式，这仅当三维生物相容性基质已应用于伤口时才会发生，并且支架内所含的细胞来源于伤口组织或伤口周围的组织。这意味着在这种实施方式中，将所述三维生物相容性基质应用于伤口之前，该基质不含有任何细胞。还应当注意，在优选的实施方式中，所述三维生物相容性基质在应用于伤口之前是无菌的并且不含有任何能够复制和/或生长的微生物。

10、在一个实施方式中，所述三维生物相容性基质呈干燥形式，即不包含液相。当这种三维生物相容性基质为干燥形式时，优选地，其在制造后通过适当的干燥过程，例如蒸发或冷冻干燥，变成这种干燥形式。当所述三维生物相容性基质将长期储存和/或海运和/或(尚)未用于任何(医疗)用途时，这种“干燥状态”的实施方式特别有用。在另一个实施方式中，所述三维生物相容性基质还包含液相，使得所述三维支架呈凝胶状态，优选呈水凝胶状态。当所述三维生物相容性基质将用于医疗目的时，例如，用于治疗和/或处理伤口的方法时，这种实施方式特别有用，事实上是优选的实施方式。当所述三维支架呈水凝胶状态时，所述液相是水或水溶液。此外，当所述三维支架呈水凝胶状态，然而所述三维生物相容性基质仍需储存一段时间时，优选将所述三维生物相容性基质封装在密封隔室中，例如密封袋或密封小袋，使得所述液相不会蒸发。

11、在一个实施方式中，所述三维生物相容性基质包含

12、a)

13、-由聚合剂制成的支架，和

14、-非阿片类镇痛剂，所述非阿片类镇痛剂被整合在所述支架中，或

15、b)

16、-由聚合剂制成的支架，和

17、-源自动物细胞、优选源自哺乳动物细胞、更优选源自人类细胞的细胞外囊泡，所述细胞外囊泡被整合在所述支架中；或

18、c)

19、-由聚合剂制成的支架，和

20、-尺寸在20nm至150nm范围内的人工构建的脂质囊泡，所述人工构建的脂质囊泡被整合在所述支架中；或

21、d)

22、-由聚合剂制成的支架，和

23、-非阿片类镇痛剂，和源自动物细胞、优选源自哺乳动物细胞、更优选源自人类细胞的细胞外囊泡，所述非阿片类镇痛剂和所述细胞外囊泡均被整合在所述支架中；或

24、e)

25、-由聚合剂制成的支架，和

26、-非阿片类镇痛剂和尺寸在20nm至150nm范围内的人工构建的脂质囊泡，所述非阿片类镇痛剂和所述人工构建的脂质囊泡均被整合在所述支架中；或

27、f)

28、-由聚合剂制成的支架，和

29、-非阿片类镇痛剂，和源自动物细胞、优选源自哺乳动物细胞、更优选源自人类细胞的细胞外囊泡，以及尺寸在20nm至150nm范围内的人工构建的脂质囊泡，它们中的每一个均被整合在所述支架中。

30、在一个实施方式中，所述聚合剂选自以下组，包括：a)天然存在的聚合物，所述天然存在的聚合物选自多糖，例如琼脂糖、几丁质、壳聚糖、葡聚糖、藻酸盐、角叉菜胶、纤维素、淀粉、岩藻依聚糖、昆布多糖、糖胺聚糖、糖胺聚糖和胶原蛋白的共聚物；树胶，所述树胶选自黄原胶、阿拉伯胶、印度树胶、瓜尔胶、槐豆胶、黄蓍胶、刺梧桐胶；和菊粉；多肽，例如胶原蛋白，以及所述多肽的水解形式，例如明胶；聚氨基酸，例如聚赖氨酸；多核苷酸；b)合成聚合物，例如聚(α-羟基酸)，例如聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)、聚甲基丙烯酸烷基酯，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、聚氨酯、聚己内酯、聚酰胺、聚对二氧环己酮、聚甘油，以及所述合成聚合物b)与所述天然存在的聚合物a)的混合物或组合；c)硅基聚合物，例如聚硅氧烷，如聚二甲基硅氧烷；以及上述a)-c)中的任意组合或混合物。

31、糖胺聚糖的优选实施方案是透明质酸、肝素、硫酸肝素、硫酸软骨素和硫酸角质素。

32、如本文所用，术语“纤维素”意指还包括纤维素衍生物，例如纤维素醚衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素；以及纤维素酯衍生物，例如纤维素醋酸酯(ca)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(cap)、纤维素醋酸丁酸酯(cab)、纤维素醋酸偏苯三酸酯(cat)，和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)。

33、在一个实施方式中，所述聚合剂选自天然存在的聚合物，所述天然存在的聚合物选自多糖，例如琼脂糖、几丁质、壳聚糖、葡聚糖、藻酸盐、角叉菜胶、纤维素、淀粉、岩藻依聚糖、昆布多糖、糖胺聚糖、糖胺聚糖和胶原蛋白的共聚物；树胶，所述树胶选自黄原胶、阿拉伯胶、印度树胶、瓜尔胶、槐豆胶、黄蓍胶、刺梧桐胶；和菊粉；多肽，例如胶原蛋白，以及所述多肽的水解形式，例如明胶；聚氨基酸，例如聚赖氨酸；多核苷酸；其中，优选地，所述聚合剂选自藻酸盐、明胶、纤维素、胶原蛋白、壳聚糖，以及前述任意的混合物。

34、在一个实施方式中，所述非阿片类镇痛剂选自氨基酯类镇痛剂、氨基酰胺类镇痛剂、福莫卡因类以及所述氨基酯类镇痛剂或所述氨基酰胺类镇痛剂或所述福莫卡因类的各自的碳酸加合物，其中优选地，所述氨基酯类镇痛剂包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、奥布卡因、苯佐卡因、丁卡因和丙美卡因；其中优选地，所述氨基酰胺类镇痛剂包括利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因、丁哌卡因、罗哌卡因、辛可卡因和依替卡因；其中优选地，所述福莫卡因类包括福莫卡因及其c-烷基吗啉衍生物。

35、在一个实施方式中，所述非阿片类镇痛剂是氨基酯类镇痛剂或其碳酸加合物，优选选自普鲁卡因、氯普鲁卡因、奥布卡因、苯佐卡因、丁卡因和丙美卡因，以及其各自的碳酸加合物。

36、在一个实施方式中，所述非阿片类镇痛剂是氨基酰胺类镇痛剂或其碳酸加合物，优选选自利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因、丁哌卡因、罗哌卡因、辛可卡因和依替卡因，以及其各自的碳酸加合物。

37、上述镇痛剂的碳酸加合物是已知的，例如已在wo 2019/048590 a1中描述。特别优选的镇痛剂是普鲁卡因、氯普鲁卡因和利多卡因，以及其各自的碳酸加合物。

38、在一个实施方式中，所述非阿片类镇痛剂选自乙酰水杨酸、异丁苯丙酸、双氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、安乃近、安替比林、异丙安替比林、帕瑞昔布、塞来昔布、依托昔布、氯胺酮、辣椒素、齐考诺肽、大麻素和氟吡汀。

39、在一个实施方式中，所述细胞外囊泡源自动物血小板或干细胞，优选哺乳动物血小板或干细胞，更优选人类血小板或干细胞，并且含有选自细胞因子、生长因子、转录因子、rna(特别是微小rna和mrna)中的至少一种组分；其中，优选地，所述干细胞选自间充质干细胞和诱导干细胞，其中，更优选地，所述间充质干细胞来源于骨髓、脐带血、脂肪组织或羊水；并且其中，优选地，所述人工构建的脂质囊泡含有选自细胞因子、生长因子、转录因子、rna(特别是微小rna、mrna)和非阿片类镇痛剂中的至少一种组分，如本文所定义。应当注意的是，所述细胞外囊泡不源自细胞外基质，并且不包含细胞外基质或细胞外基质组分。

40、在一个实施方式中，a)所述细胞外囊泡源自动物血小板，优选哺乳动物血小板，更优选人血小板，并且对选自cd9、cd41a、cd41b、cd42b、cd61、cd62p、cd63和syntenin中的至少一种细胞标志物呈阳性，和/或其中所述细胞外囊泡对选自cd81、cd3、cd4、cd19、cd20、cd2、cd8、cd11a和cd25中的至少一种细胞标志物呈阴性；或者b)所述细胞外囊泡源自干细胞并且对cd81、cd9、cd63、tsg101和hsp70呈阳性，并且对cd105、cd90、cd73和cd44中的一个、几个或全部呈阳性，和/或其中所述细胞外囊泡对cd45、cd34、cd31、cd19、cd79α、cd14、cd11b和hla-dr中的一个、几个或全部呈阴性。

41、在一个实施方式中，所述三维生物相容性基质进一步包含细胞，特别是成纤维细胞和/或角质形成细胞，所述细胞从活组织或尸体组织获得。如果这种细胞被包含在所述三维生物相容性基质中，则它们通常在所述三维生物相容性基质的制造期间已被整合，即，它们在三维生物相容性基质的任何应用/使用之前已被这种三维生物相容性基质所包含。

42、在不同于前段落的实施方式的另一实施方式中，所述三维生物相容性基质不进一步包含任何细胞，例如成纤维细胞和/或角质形成细胞。具体而言，在该实施方式中，所述三维生物相容性基质在其应用/使用之前不包含任何细胞。这意味着在这种三维生物相容性基质的制造期间，在其生产中不包括或被整合任何细胞，并且在这种生物相容性基质的任何应用/使用之前，其不含任何生物细胞。仅在其应用之后，例如将其放置在伤口上，所述三维生物相容性基质才可能被来自伤口或其周围的生物细胞定殖。

43、本发明还涉及一种试剂盒，所述试剂盒被配置为用于生产如本文所定义的三维生物相容性基质，其中所述试剂盒包含由如本文所定义的聚合剂制成的三维支架，以及包含如本文所定义的所述至少一种组分的容器，其中优选地，所述容器包含所述至少一种组分在合适溶剂中的溶液或分散液或悬浮液。

44、本发明还涉及一种组合物，所述组合物包含如本文所定义的根据本发明的三维生物相容性基质。

45、在一个实施方式中，根据本发明的组合物被制造为贴剂、敷料、垫、膏药、绷带、创可贴、胶带或小袋。

46、在所述组合物的一个实施方式中，所述组合物具有层状布置，例如层压或多层布置，特别是在使用所述组合物的情况下，其中优选地，所述层状布置的其中一层由所述三维生物相容性基质形成。对于这种实施方式，优选地，所述组合物包含至少一个附着于所述三维生物相容性基质的附加层。附着于所述三维生物相容性基质的这种附加层可以是为所述生物相容性基质提供机械支撑的载体层，或者是防止所述至少一种组分从所述生物相容性基质的一侧扩散的半透性背衬层，或者是溶剂不透性背衬层，特别是水不透性背衬层，将所述生物相容性基质密封在一侧并防止所述至少一种组分从该侧的所述生物相容性基质扩散。对于这种实施方式，特别优选的是，这种层状布置的厚度在5mm至20mm的范围内，优选5mm至15mm，更优选8mm至12mm，更优选9mm至11mm，甚至更优选为约10mm。在一个实施方式中，所述三维生物相容性基质的厚度在100μm至20mm的范围内，优选100μm至15mm，更优选100μm至12mm，甚至更优选100μm至10mm；并且其中所述附加层的厚度在50μm至2mm的范围内，优选100μm至2mm，更优选100μm至1mm，甚至更优选100μm至500μm。当所述组合物未使用但被储存或被运输时，所述组合物的上述实施方式还可以例如包含附加组分；例如，其可附着在可释放的载体片上，用于运输和/或储存所述组合物。这种可释放的载体片可用作安全运输和/或储存所述组合物的手段，但在预期使用所述组合物之前从所述组合物上移除。

47、在所述组合物的另一个实施方式中，所述组合物具有层状布置，但仅包含由所述三维生物相容性基质形成的单层，特别是在使用所述组合物的情况下。在这种实施方式中，在使用时，所述组合物具有单层的布置，该单层由如本文所定义的聚合剂或如本文所定义的这种聚合剂的组合或混合物制成；该单层构成所述三维生物相容性基质。对于这种实施方式，优选所述组合物不包含任何将附着于所述三维生物相容性基质的附加层或附加片。对于单层布置的这种实施方式，特别优选这种单层布置的厚度在0.5mm至3mm的范围内，优选0.5mm至2mm，更优选1mm至2mm。然而，应当注意，当所述组合物未使用但被储存或被运输时，所述组合物的上述(单层)实施方式还可以例如包含附加组分；例如，它可以附着于可释放的载体片上，用于运输和/或储存所述组合物。这种可释放的载体片可用作安全运输和/或储存所述组合物的手段，但在预期使用所述组合物之前从所述组合物上移除。还应注意，当通过三维(3d)丝网印刷生产构成所述三维生物相容性基质的这种单层时，由于丝网印刷工艺的固有模式，这种丝网印刷单层可以由多个子层构成。然而，所有这些子层均由相同的、如本文所定义的聚合剂或如本文所定义的这种聚合剂的相同组合或混合物制成，这些子层整体构成所述单层，即所述三维生物相容性基质。

48、在所述组合物的一个实施方式中，所述组合物具有以下两种结构a或b中的一种：

49、结构a：

50、其中所述三维生物相容性基质被布置在第一层，并且其中所述组合物包含附接于所述第一层的附加层，所述附加层是为所述生物相容性基质提供机械支撑的载体层，或者是防止所述至少一种组分从所述生物相容性基质的一侧扩散的半透性背衬层，或者是溶剂不透性背衬层，特别是水不透性背衬层，将所述生物相容性基质密封在一侧并防止所述至少一种组分从该侧的所述生物相容性基质扩散，或者其中所述附加层既是载体层又是半透性背衬层或溶剂不透性背衬层；

51、其中所述第一层的厚度在100μm至20mm的范围内，优选100μm至15mm，更优选100μm至12mm，甚至更优选100μm至10mm；并且其中所述附加层的厚度在50μm至2mm的范围内，优选100μm至2mm，更优选100μm至1mm，甚至更优选100μm至500μm；

52、或

53、结构b：

54、其中所述三维生物相容性基质被布置为所述组合物内的唯一层，并且不存在附接于所述三维生物相容性基质的所述层的附加层；并且其中所述唯一层的厚度在500μm至3mm的范围内，优选在500μm至2mm的范围内，更优选在1mm至2mm的范围内；

55、其中，可选地，所述结构a的组合物和所述结构b的组合物可以附着于可释放的载体片上，用于运输和/或储存所述组合物，并且当所述组合物在使用时，例如在治疗和/或处理伤口时，不附着于可释放的载体片上并且不包含这种可释放的载体片。

56、在具有结构a或b的所述组合物的一个实施方式中，在运输和/或储存期间，所述结构a和b的组合物附着于可释放的载体片上，用于运输和/或储存所述组合物，并且当所述组合物在使用时，例如在治疗和/或处理伤口时，不附着于可释放的载体片上并且不包含这种可释放的载体片。

57、根据本发明实施方式的组合物的示例性结构a和b如图1和2所示。

58、在另一方面，本发明还涉及如本文所定义的根据本发明的三维生物相容性基质或组合物用于治疗和/或处理伤口的方法。

59、应当注意的是，根据本发明的三维生物相容性基质和组合物是预制基质和预制组合物。如本文中所用，术语“预制”优选是指这种基质和组合物在应用于伤口之前是现成的和完成的，并且与应用于伤口分开。优选地，这种预制基质和这种预制组合物不需要在伤口上原位印刷或在伤口上原位交联或在伤口上原位聚合；相反，根据本发明的预制基质和预制组合物是在与待治疗的伤口分开的位置和时间印刷和制造的，并且与待进行伤口治疗的时间分开。更具体地，根据本发明的预制基质和组合物不是可注射溶液或可注射支架材料，或自由流动的溶液或支架材料。此外，根据本发明的预制基质和组合物不是原位(即在待治疗或处理的伤口处)聚合、固化、交联或硬化的，而是在与该伤口和该伤口的应用分开的位置和时间制备的。

60、在用于根据本发明用途的三维生物相容性基质或组合物的一个实施方式中，所述伤口为急性伤口或慢性伤口，其中，优选地，所述急性伤口为烧伤、皮肤病变、皮肤损伤、手术伤口、割伤或刺伤，并且其中，优选地，所述慢性伤口为褥疮或糖尿病溃疡；其中，更优选地，所述烧伤选自热烧伤、辐射烧伤、化学烧伤、接触电流引起的烧伤和摩擦烧伤，其中，甚至更优选地，所述烧伤为一度烧伤、二度烧伤或三度烧伤，甚至更优选地为二度烧伤或三度烧伤。

61、在用于根据本发明用途的三维生物相容性基质或组合物的一个实施方式中，所述治疗和/或处理伤口的方法包括将所述三维生物相容性基质或所述组合物施用于所述伤口并使其与该伤口保持接触一段规定的时间。

62、在用于根据本发明用途的三维生物相容性基质或组合物的一个实施方式中，所述方法用于缓解所述伤口的疼痛和/或减轻所述伤口的炎症。

63、在用于根据本发明用途的三维生物相容性基质或组合物的一个实施方式中，所述方法用于与未通过所述方法治疗的伤口相比增加伤口愈合的速度，和/或其中所述方法用于向所述伤口递送镇痛剂，和/或其中所述方法用于重建所述伤口内和/或周围的皮肤。

64、在另一方面，本发明还涉及根据本发明的三维生物相容性基质或组合物用于制造用于治疗和/或处理伤口的药物的用途。在此方面，所述三维生物相容性基质、所述组合物和所述伤口如本文所定义。在此方面，所述药物用于治疗和/或处理伤口的方法。更具体地，在此方面，所述治疗和/或处理伤口的方法包括将所述三维生物相容性基质或所述组合物施用于所述伤口并使其与该伤口保持接触一段规定的时间。

65、在此方面的一个实施方式中，使用所述药物的所述方法用于缓解所述伤口的疼痛和/或减轻所述伤口的炎症。

66、此外，除了前述的实施方式之外或作为前述实施方式的替代，所述方法用于与未通过所述方法治疗的伤口相比增加伤口愈合的速度，和/或其中所述方法用于向所述伤口递送镇痛剂，和/或其中所述方法用于重建所述伤口内和/或周围的皮肤。

67、在另一方面，本发明还涉及一种治疗和/或处理伤口的方法，该方法包括将如本文所定义的根据本发明的三维生物相容性基质或组合物施用于所述伤口，并使其与该伤口保持接触一段规定的时间。此外，在该方面，在一些实施方式中，所述方法用于缓解所述伤口的疼痛和/或减轻所述伤口的炎症。

68、此外，除了该方面的前述实施方式之外或作为该方面前述实施方式的替代，所述方法用于与未通过所述方法治疗的伤口相比增加伤口愈合的速度，和/或其中所述方法用于向所述伤口递送镇痛剂，和/或其中所述方法用于重建所述伤口内和/或周围的皮肤。

69、在另一方面，本发明还涉及一种用于生产如本文所定义的根据本发明的三维生物相容性基质的方法，所述方法包括

70、a)提供聚合剂并将所述聚合剂3d印刷，优选3d丝网印刷成三维支架；

71、b)将选自非阿片类镇痛剂，源自动物细胞、优选源自哺乳动物细胞、更优选源自人类细胞的细胞外囊泡，和尺寸在20nm至150nm范围内的人工构建的脂质囊泡中的至少一种组分应用于所述三维支架，并使所述至少一种组分被整合到所述支架中，从而产生所述三维生物相容性基质；

72、所述聚合剂和所述至少一种组分如本文所定义；

73、或：

74、a*)提供聚合剂，和选自非阿片类镇痛剂，源自动物细胞、优选源自哺乳动物细胞、更优选源自人类细胞的细胞外囊泡，和尺寸在20nm至150nm范围内的人工构建的脂质囊泡中的至少一种组分，将所述聚合剂和所述至少一种组分混合，然后

75、b*)将步骤a*)的所得混合物通过3d印刷，优选3d丝网印刷成三维支架，使得所述至少一种组分被整合到所述支架中，从而产生所述三维生物相容性基质；

76、所述聚合剂和所述至少一种组分如本文所定义。

77、在一个实施方式中，所述步骤b)可以通过任何合适的技术进行，包括喷涂、浸泡、涂覆、吸液、浸渍、应用并随后冷冻干燥、纳米溶胶技术、应用并随后将支架/基质暴露于负压或真空等。

78、在另一方面，本发明还涉及用于三维(3d)印刷、特别是三维(3d)丝网印刷的油墨组合物，所述油墨组合物包括：

79、i.聚合剂，所述聚合剂选自以下组，包括：a)天然存在的聚合物，所述天然存在的聚合物选自多糖，例如琼脂糖、几丁质、壳聚糖、葡聚糖、藻酸盐、角叉菜胶、纤维素、淀粉、岩藻依聚糖、昆布多糖、糖胺聚糖、糖胺聚糖和胶原蛋白的共聚物；树胶，所述树胶选自黄原胶、阿拉伯胶、印度树胶、瓜尔胶、槐豆胶、黄蓍胶、刺梧桐胶；和菊粉；多肽，例如胶原蛋白，以及所述多肽的水解形式，例如明胶；聚氨基酸，例如聚赖氨酸；多核苷酸；b)合成聚合物，例如聚(α-羟基酸)，例如聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚乳酸乙醇酸共聚物(plga)、聚甲基丙烯酸烷基酯，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、聚氨酯、聚己内酯、聚酰胺，以及所述合成聚合物b)与所述天然存在的聚合物a)的混合物或组合；c)硅基聚合物，例如聚硅氧烷，如聚二甲基硅氧烷；以及上述a)-c)中的任意组合或混合物；

80、ii.用于i的溶剂，其中所述溶剂优选选自水、水溶液、醇(特别是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇)、醇溶液、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯；

81、iii.选自非阿片类镇痛剂，源自动物细胞、优选源自哺乳动物细胞、更优选源自人类细胞的细胞外囊泡，和尺寸在20nm至150nm范围内的人工构建的脂质囊泡中的至少一种组分；其中所述非阿片类镇痛剂，源自动物细胞、优选源自哺乳动物细胞、更优选源自人类细胞的细胞外囊泡，和人工构建的脂质囊泡如本文所定义；

82、iv.任选地，一种或多种其他组分，所述其他组分选自填料、交联剂、粘合剂、表面活性剂、添加剂、稀释剂、增稠剂、色料、染料、稳定剂、缓冲剂、保湿剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。

83、在一个优选的实施方式中，所述用于三维(3d)印刷、特别是三维(3d)丝网印刷的油墨组合物的粘度范围为100-300000mpas，优选为1000至30000mpas。优选地，这种粘度范围内的值根据din en iso 3219-1和/或iso 3219的方法测量和确定。

84、在所述油墨组合物的一个实施方式中，基于所述油墨组合物的重量，所述至少一种组分以0.1-20wt.％范围内的浓度存在于所述油墨组合物中。应当注意，在将所述至少一种组分应用于三维(3d)生物相容性基质的实施方式中，在这种基质形成之后，将所述至少一种组分作为溶液或分散液或悬浮液的一部分应用，其中基于该溶液或分散液或悬浮液的重量，所述至少一种组分以0.1-20wt.％范围内的浓度存在。