亚甲基蓝在制备抑制白细胞介素-6活性药物中的应用

本发明涉及一种药物制备领域，特别涉及亚甲基蓝在制备抑制白细胞介素-6活性药物中的应用。

背景技术：

1、亚甲基蓝最初于1876年作为纺织染料被合成，如今已经是fda批准的药物，并广泛应用于手术染色，疟疾、高铁血红蛋白血症的治疗等。

2、亚甲基蓝是一种吩噻嗪衍生物，由于其分子量小的特性，亚甲基蓝可以快速地递送到组织中，并且亚甲基蓝具有亲水性和亲脂性，这使得它在生物膜中具有高渗透性。亚甲基蓝的氧化还原电位为11毫伏，由于其氧化还原电位低，它可以在氧化和还原的形式之间轻松循环，这个特点使得亚甲基蓝能够在线粒体中作为催化氧化还原循环发挥作用，促进细胞色素氧化酶活性和atp产生。亚甲基蓝还可通过绕过复合物i/iii来减少ros的产生。亚甲基蓝通过复合物i接收来自nadh的电子，转化为无色亚甲基蓝，无色亚甲基蓝可以直接将这些电子转移到细胞色素c上，再重新氧化成亚甲基蓝。因此，亚甲基蓝具有在病理条件下保护细胞免受氧化应激的潜力。

3、亚甲基蓝已被广泛用于手术染色、疟疾和高铁血红蛋白血。此外，亚甲基蓝在1928年被证明可以使细菌光灭活，并且在不久之后就发现了其强大的抗病毒作用。亚甲基蓝也可用作抗真菌和抗寄生虫水族箱消毒剂。亚甲基蓝还被用于不同类型癌症的光动力治疗，包括肺癌、乳腺癌和前列腺癌。令人惊讶的是，法国一项研究纳入了2500例接受亚甲基蓝联合标准化疗的患者，结果显示没有covid-19感染病例。这些证据表明亚甲基蓝是一种安全的药物。

4、炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，是先天和后天免疫系统用来维持细胞和组织稳态的有力工具。根据炎症持续的时间，炎症可以分为急性和慢性炎症。急性炎症是针对病原体或组织损伤的一种直接但非特异性的反应，它能促进血液中白细胞(中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)的招募，刺激组织中常驻的巨噬细胞和肥大细胞，同时产生炎症介质和急性期反应(即血清素、组胺、前列腺素、血栓素)。有效的急性炎症反应可导致炎症的解决和组织的修复；然而持续的损伤或失败的急性反应则会促进慢性炎症的发展，最终导致组织损伤。在炎症过程中还会产生各种细胞因子，主要包括白细胞介素-6(il-6)、白细胞介素-1β(il-1β)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、干扰素-γ(ifn-γ)和转化生长因子-β(tgf-β)，它们刺激急性期蛋白(app)的产生。其中，il-6不仅能引起急性期反应，还能通过终末阶段的b细胞分化、免疫球蛋白分泌和t细胞激活导致特定细胞和体液免疫反应的发展。因此，il-6是炎症从急性期向慢性期过渡的一个重要调节剂。

5、白细胞介素-6(il-6)是一种多功能的细胞因子，同时发挥着促炎和抗炎的作用。早在1993年，william ershler就指出il-6是衰老和慢性疾病信号通路中的重要调节剂。il-6在不同的宿主防御机制中起着核心作用，积极参与炎症和免疫调节机制，它刺激诱导急性期反应的app的产生，是b淋巴细胞的催熟剂，刺激各种免疫球蛋白的合成和分泌，并诱导胸腺和外周t细胞的增殖。当il-6与il-1结合时，会导致t细胞分化为细胞溶解性t细胞，从而进一步激活自然杀伤细胞，这些杀伤细胞与炎症或免疫系统相关的特定疾病的致病机制有关。il-6通过诱导破骨细胞生成和破骨细胞活性在骨代谢中也起着重要作用。il-6在许多肝脏病理中具有有益的影响，因为它在某些条件下会促进肝脏再生和促进抗炎反应。除了这些功能外，它还在各种其他过程中发挥功能作用，包括皮肤增殖，巨核细胞生成，巨噬细胞分化，和神经细胞分化和增殖。

6、在癌症中，il-6是肿瘤微环境中的非常重要的细胞因子，几乎在所有类型的肿瘤中都过度表达，例如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，胰腺癌，肺癌等。il-6在慢性应激和生理衰老中也起着关键性的致病作用，增加了神经元纤维缠结和β淀粉样斑块的形成倾向。此外，il-6与多发性硬化症、炎症性肠病、哮喘和炎症性肺疾病等疾病的发病机理都有关。因此，il-6是多种疾病的重要发病因素。

7、抗il-6单克隆抗体常用于治疗常规药物难治性的各种免疫炎症性疾病。托珠单抗是一种人源化抗il-6r单克隆抗体，经fda批准用于治疗类风湿性关节炎和全身性幼年特发性关节炎，它也在日本被批准用于治疗克罗恩病，目前正在进行2期试验，以评估其对复发性多软骨炎的疗效。关于抗il-6单抗的临床研究，如西鲁单抗(cnto136)、奥洛珠单抗(cp6038)、pf-423691、西尔妥昔单抗(cnto328)、艾尔西莫单抗(be-8)、克拉扎基珠单抗(bms945429)、沙利鲁单抗(regn88)和medi5117正处于临床试验的不同阶段，以确定它们在不同疾病状态下的有效性和安全性。许多研究表明，这些单克隆抗体在il-6介导的疾病状态下显示出有益的治疗效果。

8、目前，临床上可供使用的il-6单克隆抗体具有成本高，侵入性给药途径和高免疫原性等主要缺点；而新型抗il-6药物的研发周期通常需要5-10年，需要高投入，很难在短期内解决临床上的难题。因此，如何在缩短研发周期的同时找到有效抑制il-6的药物，已经成为一种有效策略。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供了亚甲基蓝在药物制备中的应用，通过实验结果，亚甲基蓝可以显著抑制炎症引起的白介素6的上升，所以亚甲基蓝可以应用在制备抑制白介素-6(il-6)药物制备中，拓宽了亚甲基蓝的药用领域。

2、亚甲基蓝可应用在药物制备中，该药物还包括药学上可接受的辅料；

3、亚甲基蓝可应用在药物制备中，该药物可制备成片剂、胶囊、颗粒剂或者注射剂。

4、为了研究亚甲基蓝对小鼠炎症的抑制作用，本发明首先检测了小鼠血浆中23个细胞因子水平。然后用脂多糖(lps)诱导的小鼠全身炎症模型，腹腔注射不同浓度的亚甲基蓝，持续三天。结果显示，亚甲基蓝可以显著抑制lps诱导的血浆中il-6的上升，而对其他22个细胞因子il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-9、il-10、il-12(p40)、il-12(p70)、il-13、il-17a、eotaxin、g-csf、gm-csf、ifn-γ、kc、mcp-1、mip-1α、mip-1β、rantes、tnf-α的变化没有显著改变。

5、本发明通过全身炎症模型小鼠在亚甲基蓝处理前后大脑中stat3磷酸化水平的变化，发现通过调控il-6/stat3信号通路，从而抑制lps诱导的炎症。

6、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

7、1)本发明通过研究发现亚甲基蓝发现对于il-6活性有抑制作用，可应用于制备抑制il-6活性药物中，拓宽了亚甲基蓝的药物应用领域；

8、2)亚甲基蓝价格便宜，il-6活性抑制效果显著，具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.亚甲基蓝在制备抑制白细胞介素-6活性药物中的应用。

2.一种如权利要求1所述的应用，其特征在于，亚甲基蓝通过调控il-6/stat3信号通路发生作用。

3.一种如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

4.一种如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物制备成片剂、胶囊、颗粒剂或者注射剂。

技术总结本发明涉及一种药物制备领域，特别涉及亚甲基蓝在制备抑制白细胞介素‑6活性药物中的应用。通过全身炎症模型小鼠在亚甲基蓝处理前后血浆中IL‑6细胞因子水平的变化、全身炎症模型小鼠在亚甲基蓝处理前后大脑中STAT3磷酸化水平的变化。实验结果说明，亚甲基蓝可以显著抑制炎症引起的白介素6的上升，并通过调控IL‑6/STAT3信号通路，从而抑制LPS诱导的炎症。所以亚甲基蓝可以应用在制备抑制白介素‑6(IL‑6)药物制备中，拓宽了亚甲基蓝的药用领域。技术研发人员：李雨嘉,殷卫海受保护的技术使用者：上海交通大学技术研发日：技术公布日：2024/10/17