含有还原型辅酶Q10FormII型结晶的固体组合物的保存方法及含有该固体组合物的捆包体与流程

本发明的一个或多个实施方式涉及一种含有还原型辅酶q10的formii型结晶的固体组合物的保存方法。本发明的另一个或多个实施方式涉及一种捆包体，该捆包体包含含有还原型辅酶q10的formii型结晶的固体组合物。

背景技术：

1、辅酶q是从细菌至哺乳动物广泛分布于生物体中的必需成分，作为生物体内的细胞中的线粒体的电子传递链构成成分而广为人知。对于人而言，辅酶q的侧链具有10个重复结构的辅酶q10是主要成分，在生物体内，通常40~90%左右以还原型的形式存在。作为辅酶q的生理作用，可以列举：由线粒体激活作用带来的能量产生的活化、心功能的活化、细胞膜的稳定化效果、由抗氧化作用带来的细胞的保护效果等。

2、目前制造/销售的辅酶q10中多数为氧化型辅酶q10，近年来，显示出比氧化型辅酶q10更高的口服吸收性的还原型辅酶q10(下面有时称为“qh”)也已上市，逐渐被广泛使用。

3、由于还原型辅酶q10容易被氧化，因此存在保存成本高、商品形态的适用范围受到限制的问题。

4、专利文献1中记载了在还原型辅酶q10中观察到多晶型现象，并报告了与以往的还原型辅酶q10(以下，此结晶也称为“还原型辅酶q10的formi型结晶”、“qhformi型结晶”、或“formi型结晶”)相比，新发现的晶型(以下，此结晶也称为“还原型辅酶q10的formii型结晶”、“qhformii型结晶”或者“formii型结晶”)非常稳定，其它物理特性也优异。

5、专利文献2中记载了一种可以满足市场需求、廉价且适合于便利地制剂化、抗氧化性良好、粉末等在室温下为固态的还原型辅酶q10组合物，作为该组合物，其含有还原型辅酶q10、有机酸、以及含钠阳离子和/或钙阳离子的碳酸盐、且在25℃时为固态，也记载了作为还原型辅酶q10优选formii型结晶。在专利文献2中，记载了为了提高上述组合物中的还原型辅酶q10的氧化稳定性，必须配合含有钠阳离子和/或钙阳离子的碳酸盐。

6、另一方面，在专利文献3中，记载了下述粒子状组合物：作为对氧化稳定的含有还原型辅酶q10的组合物，含有还原型辅酶q10和亲脂性抗氧化剂的油性成分(a) 在以水溶性赋形剂为主成分的基质中形成岛结构而多分散。专利文献3中进一步记载了上述水溶性赋形剂中可以含有表面活性剂，上述表面活性剂优选为亲水性，例如，hlb为4以上、通常hlb为6以上、优选hlb为8以上。上述油性成分(a)优选进一步含有亲脂性的表面活性剂，例如可以使用hlb为10以下、优选为8以下、更优选为6以下、进一步优选为5以下的表面活性剂。根据专利文献3的记载，在上述粒子状组合物中，还原型辅酶q10为10重量%以上、优选为20重量%以上、更优选为50重量%以上、进一步优选为70重量%以上、特别优选为80重量%以上、优选为不是结晶状态，非晶质或者溶液的状态。

7、现有技术文献

8、专利文献

9、专利文献1：国际公开wo2012/176842

10、专利文献2：国际公开wo2015/122531

11、专利文献3：日本特开2009-149584号公报

技术实现思路

1、发明要解决的课题

2、如上所述，以往开发了用于防止还原型辅酶q10氧化的方法。但是，为了实现还原型辅酶q10的稳定化，专利文献2中记载的发明需要配合含有钠阳离子和/或钙阳离子的碳酸盐这一特定成分；专利文献3中记载的发明需要将还原型辅酶q10制剂化为特定形态等，含有还原型辅酶q10的组合物的形态及用途受到制约。因此，依然需要用于防止还原型辅酶q10氧化的新方法。

3、因此，本说明书公开了一种能够抑制含有还原型辅酶q10的固体组合物在保存时还原型辅酶q10因氧化而减少的新方法。

4、解决课题的方法

5、本发明人等得到了如下见解：在含有还原型辅酶q10的formii型结晶的同时含有乳化剂及抗氧化剂的固体组合物中，保存中的还原型辅酶q10因氧化导致的减少得到抑制，从而完成了本发明的以下的各个实施方式。

6、(1) 一种固体组合物的保存方法，该方法包括：

7、在相对湿度低于50%的气相下保存所述固体组合物，其中，

8、所述固体组合物含有还原型辅酶q10的formii型结晶、hlb为6.0以上的乳化剂及抗氧化剂。

9、(2) 根据(1)所述的方法，其中，

10、所述气相为空气。

11、(3) 根据(1)或(2)所述的方法，其中，

12、所述乳化剂为选自多元醇和脂肪酸的酯化合物、以及卵磷脂中的1种以上；

13、所述多元醇选自单甘油、聚甘油、脱水山梨糖醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、蔗糖、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇及聚乙二醇，

14、所述脂肪酸任选具有取代基或不具有取代基。

15、(4) 根据(1)~(3)中任一项所述的方法，其中，

16、所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐中的1种以上。

17、(5) 根据(1)~(4)中任一项所述的方法，其中，

18、相对于100重量份的所述结晶，所述固体组合物中含有所述乳化剂1重量份以上且9900重量份以下。

19、(6) 根据(1)~(5)中任一项所述的方法，其中，

20、在所述固体组合物中，所述乳化剂的含量为1重量%以上且99%重量以下。

21、(7) 根据(1)~(6)中任一项所述的方法，其中，

22、所述固体组合物进一步含有粘合剂。

23、(8) 根据(7)所述的方法，其中，

24、所述粘合剂选自羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素中的1种以上。

25、(9) 根据(7)或(8)所述的方法，其中，

26、所述固体组合物为粒状固体组合物。

27、(10) 根据(1)~(9)中任一项所述的方法，其中，

28、所述固体组合物不含有含钠阳离子和/或钙阳离子的碳酸盐。

29、(11) 根据(1)~(10)中任一项所述的方法，其中，

30、所述固体组合物不是含有还原型辅酶q10和亲脂性抗氧化剂的油性组分在含有水溶性赋形剂的基质中形成岛结构而多分散的组合物。

31、 (12) 一种捆包体，其具备：

32、固体组合物、

33、相对湿度低于50%的气相、以及

34、封入所述固体组合物和所述气相的容器，其中，

35、所述固体组合物含有还原型辅酶q10的formii型结晶、hlb为6.0以上的乳化剂及抗氧化剂。

36、(13) 根据(12)所述的捆包体，其中

37、所述气相为空气。

38、(14) 根据(12)或(13)所述的捆包体，其中，

39、所述乳化剂为选自多元醇和脂肪酸的酯化合物、以及卵磷脂中的1种以上；

40、所述多元醇选自单甘油、聚甘油、脱水山梨糖醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、蔗糖、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇及聚乙二醇，

41、所述脂肪酸任选具有取代基或不具有取代基。

42、(15) 根据(12)~(14)中任一项所述的捆包体，其中，

43、所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐中的1种以上。

44、(16) 根据(12)~(15)中任一项所述的捆包体，其中，

45、相对于100重量份的所述结晶，所述固体组合物中含有所述乳化剂1重量份以上且9900重量份以下。

46、(17) 根据(12)~(16)中任一项所述的捆包体，其中，

47、在所述固体组合物中，所述乳化剂的含量为1重量%以上且99%重量以下。

48、(18) 根据(12)~(17)中任一项所述的捆包体，其中，

49、所述固体组合物进一步含有粘合剂。

50、(19) 根据(18)所述的捆包体，其中，

51、所述粘合剂为选自羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素中的1种以上。

52、(20) 根据(18)或(19)所述的捆包体，其中，

53、所述固体组合物为粒状固体组合物。

54、(21) 根据(12)~(20)中任一项所述的捆包体，其中，

55、所述固体组合物不含有含钠阳离子和/或钙阳离子的碳酸盐。

56、(22) 根据(12)~(21)中任一项所述的方法，其中，

57、所述固体组合物不是含有还原型辅酶q10和亲脂性抗氧化剂的油性组分在含有水溶性赋形剂的基质中形成岛结构而多分散的组合物。

58、 本说明书包括作为本技术的优先权的基础的日本专利申请编号2022-042288号的公开内容。

59、发明的效果

60、基于本发明的一个或多个实施方式的方法，在含有还原型辅酶q10的formii型结晶的固体组合物的保存中，还原型辅酶q10因氧化导致的减少得到抑制。

61、基于本发明的另一个或多个实施方式的捆包体，在含有还原型辅酶q10的formii型结晶的固体组合物的保存中，还原型辅酶q10因氧化导致的减少得到抑制。