药物组合及其用途的制作方法

背景技术：

1、细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的重要生物学过程。在哺乳动物中，已证明它可以调节早期胚胎发育。在生命的后期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制可以清除潜在危险的细胞，例如携带致癌性缺陷的细胞。几种已知的凋亡途径中，最重要的细胞凋亡途径之一涉及bcl-2家族蛋白，它们是细胞线粒体凋亡(也称为“内在”)途径的关键调节因子。结构同源域bh1，bh2，bh3和bh4是bcl-2家族蛋白的特征。bcl-2蛋白家族可以进一步分为三个亚家族，这取决于每种蛋白包含多少个同源结构域及其生物学活性，即它是否具有促凋亡或抗凋亡功能。

2、下调的细胞凋亡(尤其是蛋白的bcl-2家族)可能与癌性恶性肿瘤的发作有关。抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-xl在许多类型癌细胞中过表达。这种失调的作用是改变细胞的存活，否则这些细胞在正常情况下会发生凋亡。这些与增殖失控有关的缺陷的重复被认为是癌变的起点。另外，当在患病动物中表达时，仅bh3蛋白可以充当肿瘤抑制因子。

3、抗凋亡bcl-2家族蛋白成员的天然表达水平在不同细胞类型中变化。例如，在年轻的血小板中，bcl-xl蛋白高表达并在调节血小板的细胞死亡(寿命)中起重要作用。而且，在某些癌细胞类型中，癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡bcl-2蛋白家族成员的过表达引起的凋亡途径的失调。鉴于bcl-2家族蛋白在调节癌细胞和正常细胞(即非癌细胞)凋亡中的重要作用，以及公认的bcl-2家族蛋白细胞间类型表达的变异性，对于具有选择性靶向并优选结合一种或多种抗凋亡bcl-2蛋白的小分子抑制剂，例如，结合至在某种癌症类型中过表达的抗凋亡bcl-2家族成员。例如通过提供选择给药方案的灵活性，在正常细胞中降低的靶上毒性作用等，这种选择性化合物还可以在临床环境中赋予某些优势，例如在bcl-2缺陷小鼠中观察到淋巴细胞减少。

4、针对选择性抑制一种或一种bcl-2蛋白亚型活性的化合物存在持续的需求，以治疗过度增生性疾病，例如癌症，包括血液系统恶性肿瘤。

技术实现思路

1、本公开提供在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向患者施用如本文所述的式(v)的化合物，以及施用由下式代表的第二化合物

2、

3、或者药学上接受的盐；将有效量的化合物1和2施用于患者。

4、在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐；并向患者施用flt3抑制剂。

5、在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐；向患者施用选自cdk4/6抑制剂和/或他莫昔芬的第二种化合物。

6、在另一方面，本文描述了在有需要患者中治疗选自以下的癌症的方法：弥散性大b细胞淋巴瘤，滤泡性b细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，包括：向所述患者施用式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐；并向患者施用pi3k抑制剂。

7、在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐；并向患者施用pi3k抑制剂。

8、在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，其包括施用：式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和如下所示的第二个合物：

9、或其药学上可接收的盐。

10、在另一方面，本文描述了在其需要的患者中治疗选自以下的癌症的方法：弥散性大b细胞淋巴瘤，滤泡性b细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，包括：向所述患者施用式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐；并给患者服用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。

11、在另一方面，本文描述了一种在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐；向患者施用选自硼替佐米，来那度胺和泊马度胺的第二种化合物。

12、在另一方面，本文描述的是一种药物上可接受的组合物，包括:式(v)所示的第一化合物或其药学上可接受的盐；从组中选择的第二种化合物，包括:

13、

14、或其药学上可接受的盐，flt3抑制剂，cdk4/6抑制剂和pi3k抑制剂；和药学上可接受的赋形剂。

15、在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括施用：本文所述的式(i)，(ii)或(iii)的第一化合物；和给予如下所示的第二化合物：

16、或其药学上可接受的盐；

17、将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

18、在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括施用：选自以下的，包括式(i)，(ii)或(iii)的第一化合物，本文所述的式(iv)化合物及其药学上可接受的盐；以及施用cdk4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

19、在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括向患者施用：选自以下的第一化合物：式(i)，(ii)或(iii)，式(iv)的化合物及其药学上可接受的盐；并给患者服用他莫昔芬。

20、在另一方面，本文描述了一种在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括：第一化合物，其选自：式(i)，(ii)或(iii)的化合物，式(iv)化合物及其药学上可接受的盐；给予第二化合物，所述第二化合物选自：硼替佐米，来那度胺，泊马度胺和地塞米松。

21、在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，其包括施用选自以下的第一化合物：式(i)，(ii)的化合物或(iii)，式(iv)的化合物及其药学上可接受的盐；和给予如下所示第二化合物：

22、

23、或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

24、在另一方面，本文描述了在有此需要的患者中治疗选自以下的癌症的方法：弥散性大b细胞淋巴瘤，滤泡性b细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。第一化合物，其选自：式(i)，(ii)或(iii)的化合物，式(iv)的化合物及其药学上可接受的盐；并向患者施用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。

25、在另一方面，本文描述了在其需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括：向患者施用式(v)的第一化合物，以及向患者施用mcl-1抑制剂。

26、在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括：向患者施用选自以下的第一化合物：式(i)，(ii)或(iii)，式(iv)的化合物及其药学上可接受的盐，并向患者施用mcl-1抑制剂或cdk9抑制剂。

27、在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用选自以下的第一化合物：式(i)，(ii)或(iii)，式(iv)的化合物及其药学上可接受的盐，以及选自式(v)的化合物和安洛替尼的第二化合物；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

28、在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括向患者施用选自以下的第一化合物：式(i)，(ii)或(iii)，式(iv)的化合物及其药学上可接受的盐以及由以下化合物代表的第二种化合物：

29、

30、或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

31、在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，该方法包括给予：选自式(i)，(ii)或(iii)的化合物的第一化合物，式(iv)的化合物及其药学上可接受的盐，以及第二种化合物，其表示为：

32、

33、或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

34、在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括给予：选自式(i)，(ii)或(iii)的化合物的第一化合物，式(iv)化合物及其药学上可接受的盐，和为jak2抑制剂的第二种化合物；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

35、在另一方面，本公开内容提供了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，该方法包括给予：选自式(i)，(ii)或(iii)的化合物的第一化合物，式(iv)的化合物，及其药学上可接受的盐，和第二化合物，其为egfr抑制剂；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

36、在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括：对所述患者给药式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐，以及对所述患者给药选自阿糖胞苷和次甲基化剂的第二种化合物。

37、在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐，以及向所述患者施用为患者提供第二种化合物，该化合物是her2抑制剂。

38、在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用式(v)的第一化合物或其药学上可接受的盐，以及为患者提供抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体的第二种化合物。

39、本公开还涉及以下项目：

40、1.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括给予：

41、(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和

42、第二个化合物，表示为：或其药学上可接受的盐；

43、将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

44、2.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括：

45、对患者施用(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和

46、给患者施用flt3抑制剂。

47、3.根据项目2所述的方法，其特征在于，所述flt3抑制剂是米哚妥林或吉尔替尼。

48、4.根据项目1-3中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，套细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合征和非-霍奇金淋巴瘤。

49、5.根据项目1-4中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。

50、6.一种在需要其的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括：

51、对患者施用(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用选自cdk4/6抑制剂和/或第二种化合物他莫昔芬。

52、7.项目6的方法，其特征在于，其中所述cdk4/6抑制剂是帕博西尼。

53、8.根据项目6或7所述的方法，其特征在于，其中所述第二化合物是帕博西尼。

54、9.项目6的方法，其特征在于，其中第二化合物是他莫昔芬。

55、10.根据项目6-9中任一项所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用氟维司琼或芳香酶抑制剂。

56、11.项目10的方法，其特征在于，其中所述芳香酶抑制剂选自来曲唑，阿那曲唑和依西美坦。

57、12.根据项目6-11中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肝癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌癌癌。

58、13.项目6-12中任一项的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。

59、14.项目13的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。

60、15.根据项目13所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是雌激素抗性阳性(er+)乳腺癌。

61、16.项目13的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌，人生长因子受体2(her2)阴性晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。

62、17.项目6-16中任一项的方法，其特征在于，其中将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

63、18.一种在需要其的患者中治疗选自以下的癌症的方法：弥散性大b细胞淋巴瘤，滤泡性b细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，其特征在于，包括：

64、对患者给药以(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和

65、给患者施用pi3k抑制剂。

66、19.根据项目18所述的方法，其特征在于，其中所述pi3k抑制剂是杜韦利昔布，阿培利司或艾代拉里斯。

67、20.根据项目18或19所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用氟维司琼。

68、21.项目18-20中任一项的方法，其特征在于，其中所述癌症是难治性或治疗抗性癌症。

69、22.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，该方法包括：

70、对患者施用(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用pi3k抑制剂。

71、23.根据项目22所述的方法，其特征在于，其进一步包括对所述患者施用氟维司琼。

72、24.根据项目22或23所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，套细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合征和非霍奇金氏病淋巴瘤。

73、25.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，其特征在于，该方法包括：

74、(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和

75、第二个化合物，如下所示：

76、或其药学上可接受的盐；

77、将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

78、26.如项目25所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

79、27.根据项目25或26所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤，弥漫性大b细胞淋巴瘤，滤泡性b细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。

80、28.根据项目27所述的方法，其特征在于，其中所述套细胞淋巴瘤是依鲁替尼抗性的。

81、29.根据项目26所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。

82、30.根据项目25所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

83、31.根据项目30所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。

84、32.根据项目31所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。

85、33.根据项目30所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是神经母细胞瘤。

86、34.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其特征在于，该癌症选自：弥漫性大b细胞淋巴瘤，滤泡性b细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，包括：

87、对患者给药以(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。

88、35.根据项目34所述的方法，其特征在于，其中所述弥漫性大b细胞淋巴瘤是利妥昔单抗抗性的。

89、36.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括：

90、对患者给药以(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用选自硼替佐米，来那度胺和泊马度胺的第二种化合物。

91、37.根据项目36所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用地塞米松。

92、38.如项目36或37中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

93、39.根据项目36-38中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。

94、40.根据项目1至39中任一项所述的方法，其特征在于，其包括每天施用400mg，600mg或800mg的所述第一化合物。

95、41.一种药学上可接受的组合物，其包含：由(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和

96、选自以下的第二种化合物：

97、

98、或其药学上可接受的盐，flt3抑制剂，cdk4/6抑制剂和pi3k抑制剂；和

99、药学上可接受的赋形剂。

100、42.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括给予：

101、由下表示的第一个化合物

102、

103、或药学上可接受的盐，以及

104、服用第二种化合物，由下式代表：

105、

106、或其药学上可接受的盐；

107、将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

108、43.项目42的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤，脑癌和鳞状细胞癌。。

109、44.根据项目42或43中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是肺腺癌或肺鳞状细胞癌。

110、45.根据项目42-44中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是难治性癌症。

111、46.根据项目42-45中任一项所述的方法，其特征在于，其中将有效量的所述第一和第二化合物施用于所述患者。

112、47.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括给予：

113、第一化合物，其选自：

114、

115、其药学上可接受的盐，和

116、施用cdk4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；

117、将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

118、48.根据项目47所述的方法，其特征在于，其中所述cdk4/6抑制剂是帕博西尼。

119、49.如项目47或48所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

120、50.根据项目47-49中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述癌症是难治性或治疗抵抗性癌症。

121、51.根据项目47-50中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。

122、52.根据项目51所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。

123、53.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括对所述患者给药：

124、第一化合物，其选自：

125、

126、其药学上可接受的盐，和

127、给病人施用他莫昔芬。

128、54.根据项目53所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移瘤。，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性未知癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道疾病类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

129、55.根据项目53或54所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是难治性或治疗抵抗性癌症。

130、56.根据项目53-55中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。

131、57.根据项目56所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。

132、58.根据项目56所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是雌激素抗性阳性(er+)乳腺癌。

133、59.根据项目56所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌，人生长因子受体2(her2)阴性晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。

134、60.一种在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括：

135、第一化合物，其选自：

136、

137、和

138、其药学上可接受的盐，和给予第二种化合物，所述第二种化合物选自：硼替佐米，来那度胺，泊马度胺和地塞米松。

139、61.根据项目60所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

140、62.根据项目60-61中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。

141、63.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括施用第一化合物，其选自：

142、

143、其药学上可接受的盐，和

144、服用第二种化合物，由下式代表：

145、

146、或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

147、64.根据项目63所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

148、65.根据项目63或64所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤，弥漫性大b细胞淋巴瘤，滤泡性b细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。

149、66.根据项目63-65中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。

150、67.根据项目63所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移瘤，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道肿瘤类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

151、68.根据项目67所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是神经母细胞瘤。

152、69.一种在有需要的患者中治疗选自以下的癌症的方法：弥散性大b细胞淋巴瘤，滤泡性b细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，其特征在于，包括

153、施用选自以下的第一化合物：

154、

155、和/或患者的药学上可接受的盐，和

156、给患者施用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。

157、70.根据项目42-69中任一项所述的方法，其特征在于，包括每周，每周或每天两次给药40mg，80mg，160mg，240mg或240-500mg的所述第一化合物。

158、71.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括：

159、对患者施用(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用mcl-1抑制剂。

160、72.根据项目71所述的方法，其中所述mcl-1抑制剂是

161、

162、和/或其药学上可接受的盐。

163、73.根据项目71-72中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

164、74.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，包括：

165、向患者施用选自以下的第一化合物

166、

167、及其药学上可接受的盐；和

168、给患者施用mcl-1抑制剂或cdk9抑制剂。

169、75.根据项目74所述的方法，其特征在于，其中所述mcl-1抑制剂是

170、

171、夫拉平度或azd5991，

172、或其药学上可接受的盐。

173、76.根据项目74-75中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

174、77.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，包括给予：

175、选自以下的第一化合物

176、

177、及其药学上可接受的盐；和选自第二种化合物(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和安洛替尼将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

178、78.根据项目71-72中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

179、79.根据项目78所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是小细胞肺癌。

180、80.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括：

181、选自以下的第一化合物

182、

183、其药学上可接受的盐；和

184、第二个化合物，由下式表示为：

185、

186、或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

187、81.项目80的方法，其特征在于，其中血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

188、82.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，包括给予：

189、选自以下的第一化合物

190、

191、其药学上可接受的盐；和

192、第二个化合物，表示为：

193、

194、或其药学上可接受的盐；

195、将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

196、83.根据项目82所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移瘤，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道肿瘤类癌肿瘤，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

197、84.根据项目82或83所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌。

198、85.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，该方法包括：

199、选自以下的第一化合物

200、

201、其药学上可接受的盐；和第二化合物是jak2抑制剂；

202、将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

203、86.根据项目83所述的方法，其特征在于，其中所述jak2抑制剂是鲁索替尼。

204、87.如项目85或86所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

205、88.根据项目85-87中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是jak2阳性。

206、89.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，包括给予：

207、选自以下的第一化合物

208、

209、其药学上可接受的盐；和第二种化合物是egfr抑制剂；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。

210、90.根据项目89所述的方法，其中所述egfr抑制剂是azd9291。

211、91.根据项目89或90所述的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌。骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

212、92.根据项目89-91中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌。

213、93.一种治疗需要其的血液系统恶性肿瘤的方法，包括：对患者给药以(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用选自阿糖胞苷和次甲基化剂的第二种化合物。

214、94.根据项目93所述的方法，其中所述次甲基化剂选自阿扎胞苷和地西他滨。

215、95.根据项目93或94所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

216、96.根据项目93-95中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。

217、97.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，包括：对患者给药以(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用第二种化合物，其为her2抑制剂。

218、98.根据项目97所述的方法，其中所述her2抑制剂是拉帕替尼。

219、99.根据项目97或98所述的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌。骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

220、100.根据项目97-99中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是胃癌。

221、101.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，包括：对患者给药以(s)-n-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用第二化合物，其为抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体。

222、102.根据项目101所述的方法，其中所述第二化合物是抗pd-1抗体。

223、103.根据项目101或102所述的方法，其进一步包括给予vegf抑制剂。

224、104.根据项目103所述的方法，其中所述vegf抑制剂是乐伐替尼。

225、105.根据项目101-104中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(gist)，肝癌，妊娠滋养细胞病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。

226、106.根据项目100-105中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是结肠癌。

227、107.根据项目100-105中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是肝癌。

228、108.根据项目74-92中任一项所述的方法，其特征在于，包括每周，每周或每天两次给药40mg，80mg，160mg，240mg或240-500mg的所述第一化合物。