治疗皮肤纤维化的药物及方法

本发明涉及生物化工领域，具体涉及用于治疗皮肤纤维化的药物及方法。

背景技术：

1、纤维化疾病谱包括累及多系统的疾病，如硬皮病、多灶性纤维化等，也包括器官组织特异性疾病，如肺、肝脏、肾脏纤维化。纤维化的最大特征是器官组织内细胞外基质(ecm)的过度产生，导致器官功能的严重损伤甚至丧失。在纤维化的发生过程中，成纤维细胞是组织内产生胶原的主要细胞。目前，纤维化疾病发病机制仍未明确，有效的治疗方法不足。

2、在皮肤科领域，存在多种皮肤纤维化疾病，包括硬皮病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕等。皮肤纤维化严重影响外观，另一方面可导致残疾。硬皮病、瘢痕疙瘩等皮肤纤维化疾病严重影响患者生活质量，其中硬皮病患者症状轻的可致残、毁容，重的可导致死亡。皮肤纤维化是硬皮病的典型和明显表现，硬皮病患者四肢近端皮肤受累，导致手指功能障碍，影响患者日常生活工作。皮肤纤维化发病机制复杂，迄今仍未明确。成纤维细胞是产生胶原的主要细胞，成纤维细胞的活性在纤维化的发生发展中具关键作用，研究成纤维细胞激活机制具有重要意义。在调节细胞外基质代谢的细胞因子中，与细胞外基质积聚关系最密切的是转化生长因子β(transforming growth factor-β,tgf-β)。

3、目前常用的调节细胞外基质代谢、改善皮肤纤维化的的药物和生物制品如青霉胺、松弛素等。但是，这些治疗措施效果欠佳，或副作用大。例如，对于硬皮病，以西药为主的治疗措施效果欠佳或副作用较大，迄今没有任何美国食品药品管理局(fda)及我国国家食品药品监督管理局(sfda)批准的硬皮病药物。因此，进一步探索皮肤纤维化产生的机制，并探索治疗药物及手段具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供以zyxin为靶点的降低zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂在制备治疗或预防皮肤纤维化疾病的药物中的用途。

2、在一个或多个实施方案中，所述皮肤纤维化疾病选自以下任一种或多种：硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。

3、在一个或多个实施方案中，所述硬皮病是博来霉素(blm)诱导的硬皮病，优选地，blm诱导用量为约1mg/kg。在一个或多个实施方案中，博来霉素诱导的步骤包括：每日背部皮下注射博来霉素持续2-4周。

4、在一个或多个实施方案中，所述降低zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂选自：

5、(1)抑制zyxin表达和/或其活性的试剂，如sirna或其表达载体、反义rna或其表达载体、核酶或其表达载体、基因编辑载体，如crispr-cas9基因编辑载体或talen基因编辑载体；

6、(2)抗zyxin抗体或其表达载体；

7、(3)小分子抑制剂；

8、(4)含有编码突变的无活性或活性减弱的zyxin的核苷酸序列的同源重组载体。

9、在一个或多个实施方案中，所述sirna是靶向zyxin的sirna序列。

10、在一个或多个实施方案中，所述sirna包含seq id no:1和/或seq id no:2所示的序列或与其有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列相同性的变体。

11、本发明还提供一种核酸构建物，所述核酸构建物含有靶向zyxin的sirna序列。

12、在一个或多个实施方案中，所述sirna包含seq id no:1和/或seq id no:2所示的序列或与其有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列相同性的变体。

13、在一个或多个实施方案中，所述核酸构建物是载体，优选病毒载体。

14、在一个或多个实施方案中，所述病毒载体是腺病毒载体。

15、本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有降低zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂。

16、在一个或多个实施方案中，所述降低zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂选自：

17、(1)抑制zyxin表达和/或其活性的试剂，如sirna或其表达载体、反义rna或其表达载体、核酶或其表达载体、基因编辑载体，如crispr-cas9基因编辑载体或talen基因编辑载体；

18、(2)抗zyxin抗体或其表达载体；

19、(3)小分子抑制剂；

20、(4)含有编码突变的无活性或活性减弱的zyxin的核苷酸序列的同源重组载体。

21、在一个或多个实施方案中，所述sirna是靶向zyxin的sirna序列。

22、在一个或多个实施方案中，所述sirna包含seq id no:1和/或seq id no:2所示的序列或与其有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列相同性的变体。

23、本发明还提供一种皮肤纤维化治疗或预防的方法，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量的以zyxin为靶点的降低zyxin表达或降低zyxin蛋白活性的试剂。

技术特征：

1.以降低zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂在制备治疗或预防皮肤纤维化疾病的药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述皮肤纤维化疾病选自以下任一种或多种：硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。

3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述降低zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂选自：

4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述sirna是靶向zyxin的sirna序列。

5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述sirna包含seq id no:1和/或seq idno:2所示的序列或与其有至少80％序列相同性的变体。

6.一种核酸构建物，所述核酸构建物含有靶向zyxin的sirna序列，

7.如权利要求6所述的核酸构建物，其特征在于，所述核酸构建物是载体，优选为病毒载体，更优选为腺病毒载体。

8.一种药物组合物，所述药物组合物含有降低zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述降低zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂选自：

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述sirna是靶向zyxin的sirna序列，

技术总结本文涉及治疗皮肤纤维化的药物及方法，具体提供以Zyxin为靶点的降低Zyxin蛋白表达和/或其活性的试剂在制备治疗或预防皮肤纤维化疾病的药物中的用途。Zyxin在皮肤纤维化中发挥重要作用，是皮肤纤维化疾病治疗的靶点之一。技术研发人员：王久存,黄炎,刘庆梅受保护的技术使用者：复旦大学技术研发日：技术公布日：2024/10/17