一类化合物及其在治疗hDHODH介导的疾病中的用途

本发明属于医药，特别涉及一类化合物、制备方法及在治疗hdhodh介导的疾病中的用途。

背景技术：

1、嘧啶核苷酸是生物体合成dna和rna所必须的原料，还参与了糖蛋白和磷脂的生物合成，对细胞的增殖和代谢至关重要。人二氢乳清酸脱氢酶(human dihydroorotatedehydrogenase,hdhodh)是细胞嘧啶从头合成途径的第四步催化酶，也是该通路的关键限速酶。肿瘤细胞对于嘧啶核苷酸的需求量远远大于正常细胞,其合成主要依靠从头合成途径。抑制hdhodh可以阻断新生嘧啶核苷酸的合成,致使dna、rna、糖蛋白和磷脂等生物合成产生障碍,从而引起细胞周期阻滞,，诱导细胞分化，抑制细胞的异常增殖，表明hdhodh是一个潜在的抗肿瘤药物研发靶点。干扰免疫细胞增殖是一种有效的治疗自身免疫性疾病的策略，抑制hdhodh可以有效阻断激活的t、b淋巴细胞的dna合成，从而抑制t、b淋巴细胞的增殖，减少对自身抗原的炎症反应。除此之外，rna、dna病毒感染后的快速复制都依赖于宿主细胞的嘧啶合成，因此靶向宿嘧啶合成途径的化合物能够抑制病毒的感染。抑制hdhodh能够有效减缓病毒的复制，是一个潜在的宿主靶向型抗病毒靶点。

技术实现思路

1、一类小分子化合物，其特征在于所述化合物如式ⅰ所示：

2、

3、q独立的选自以下结构：

4、

5、各式中，r2～r11独立的选自氢、卤素、c1-c8取代的烷基、环烷基、烯基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。

6、x1、x2、y1、y2、y3独立的选自c、n。

7、r1独立的选自0-5个r12取代的苯基、嘧啶、吡啶，其中r12独立的选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、c1-c6的烯基、c3-c9的环烷基、c1-c6的卤烷基、-cf3、-nh2、-no2、-sh、-oh、-ch3cooh、-ch2oh、c1-c6取代的烷氧基、(c3-c9)环烷基(c2-c6)炔基、醛基、酯基，化合物为ⅰ-1所示；

8、

9、q独立的选自以下结构：

10、

11、r2～r11独立的选自氢、卤素、c1-c8取代的烷基、环烷基、烯基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。

12、x1、x2、y1、y2、z1、z2、z3、z4、z5独立的选自c、n。

13、r12独立的选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、c1-c6的烯基、c3-c9的环烷基、c1-c6的卤烷基、-cf3、-nh2、-no2、-sh、-oh、-ch3cooh、-ch2oh、c1-c6取代的烷氧基、(c3-c9)环烷基(c2-c6)炔基、醛基、酯基，化合物为ⅰ-1所示。

14、优选的化合物z1，z5为n，z2～z4为c，化合物为ⅰ-2所示；

15、

16、q独立的选自以下结构：

17、

18、r2～r11独立的选自氢、卤素、c1-c8取代的烷基、环烷基、烯基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。

19、x1、x2、y1、y2独立的选自c、n。

20、r12独立的选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、c1-c6的烯基、c3-c9的环烷基、c1-c6的卤烷基、-cf3、-nh2、-no2、-sh、-oh、-ch3cooh、-ch2oh、c1-c6取代的烷氧基、(c3-c9)环烷基(c2-c6)炔基、醛基、酯基。

21、进一步的r12独立的选自下组：f，cl、br、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基、仲丁基、环丁基、环戊基、异丁基、2-甲基戊基、烯丙基、2-甲基烯丙基、氰基、-nh2、-no2、-sh、-oh、-ch3cooh、-ch2oh、-ch3cooch3。

22、进一步的r12选自下组：

23、

24、进一步的q选自下组：

25、

26、进一步的优选化合物结构式为：

27、

28、

29、本发明提供了该类分子的合成方法。

30、制备方法，合成路线1如下：

31、

32、(a)起始原料a在碱性条件下与卤素取代的苄基等发生反应，生成中间体b。

33、(b)中间体b与联硼酸频那醇酯进行suzuki偶联得到中间体c。

34、(c)中间体c与含卤素的取代苯基、取代吡啶或者取代嘧啶通过suzuki偶联得到终产物d。

35、本发明所述的一类新型小分子化合物药学可接受的水合物、溶剂化物或晶型、盐。

36、本发明所述的一类新型小分子化合物在制备治疗hdhodh介导疾病的药物中的用途。

37、本发明所述的所述的hdhodh介导的疾病选自肿瘤、自身免疫性疾病和病毒感染。

技术特征：

1.一类小分子化合物，其特征在于所述化合物如式ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于r1独立的选自0-5个r12取代的苯基、嘧啶、吡啶，其中r12独立的选自卤素、氰基、c1-c6的烷基、c1-c6的烯基、c3-c9的环烷基、c1-c6的卤烷基、-cf3、-nh2、-no2、-sh、-oh、-ch3cooh、-ch2oh、c1-c6取代的烷氧基、(c3-c9)环烷基(c2-c6)炔基、醛基、酯基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所示化合物为式ⅰ-1所示；

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于z1，z5选自n

5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于进一步的r12独立的选自下组：f，cl、br、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基、仲丁基、环丁基、环戊基、异丁基、2-甲基戊基、烯丙基、2-甲基烯丙基、氰基、-nh2、-no2、-sh、-oh、-ch3cooh、-ch2oh、-ch3cooch3。

6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于进一步的r12独立的选自下组：

7.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于进一步的q选自下组：

8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于结构式为：

9.权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述化合物的任意原子或多个原子的同位素取代，优选的，所述同位素为氘，以及药学可接受的水合物、溶剂化物或晶型、盐。

10.权利要求1中所述的一类新型小分子化合物，其特征在于在制备治疗hdhodh介导疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病和病毒感染药物中的用途。

技术总结本发明属于医药领域，特别涉及一类化合物、制备方法及在治疗hDHODH介导的疾病中的用途。本发明涉及的一类具有新型小分子化合物如式Ⅰ所示，其具有突出的hDHODH酶抑制活性，可用于治疗hDHODH介导的各类疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病及病毒感染等疾病。技术研发人员：赵瀛兰,罗有福,孙庆祥受保护的技术使用者：四川大学技术研发日：技术公布日：2024/10/17