一类氮氧烷基链取代的苯并咪唑二聚体及其制备方法和用途

本发明涉及医药领域，具体地涉及一类氮氧烷基链取代的苯并咪唑二聚体及其制备方法和用途。

背景技术：

1、干扰素基因刺激因子sting(stimulator of interferon genes)是肌体参与抗病毒固有免疫反应重要蛋白分子，它是一个分子量为42kda的位于内质网膜的多结构域跨膜蛋白。它由379个氨基酸组成，含有一个跨膜区(tm1–4,aa 1–154)，一个环状二核苷结合区(cbd,aa 155–341)和一个碳段尾巴(ctt,aa 342–379)。sting广泛分布在内皮细胞、上皮细胞及一系列造血细胞，如t细胞、巨噬细胞、树突细胞等，是i型干扰素产生的关键调控蛋白。在病毒或细菌感染过程中，来自病原菌外源dna能够被宿主细胞质核酸受体cgas(cyclicguanosine monophosphate(gmp)-adenosine monophosphate(amp)synthase)识别，激活cgas酶活功能。cgas利用atp和gtp合成第二信使分子cgamp(2′,3′-cyclic gmp-amp)。cgamp和内质网定位蛋白sting相互作用，导致sting构象变化，从而招募并激活下游tbk1激酶和irf3转录因子。irf3进入细胞核促进i型干扰素(type i ifn)表达，启动天然免疫反应抵御病原菌入侵。cgas-sting是肌体天然免疫重要信号通路，其异常激活或抑制与多种疾病有关，包括病毒感染、自身免疫疾病和肿瘤等。其中，其抗肿瘤免疫反应正在受到广泛关注。激活cgas-sting通路，促进i型干扰素释放，活化apc细胞，进而激活t细胞产生适应性抗肿瘤免疫反应，并诱导免疫记忆，达到持久性肿瘤杀伤作用。因此，相对于靶向免疫抑制性分子的免疫检查点抑制剂，靶向激活cgas-sting信号通路，有望成为最有前景的免疫治疗新靶点，尤其是与pd-1/pd-l1抗体联用治疗无t细胞浸润的“冷”肿瘤。

2、尽管已有不少sting小分子激动剂进入临床试验研究，但临床进展缓慢。其中，aduro公司研发的adu-s100(ii期)和默克公司研发的mk1454(i期)，二者均为环二核苷酸类似物且给药方式均为瘤内注射。该类药物存在分子量大、细胞膜通透性差、结构中包含负电的磷酸基团，其磷酸酯键极易被水解，pk性质极差等缺点，严重限制了该类化合物在临床的使用。2018年，gsk公司报道了首个可静脉注射给药的苯并咪唑类sting激动剂(nature2018,564,439-443.)，然而该类化合物仍然存在严重的代谢问题。

3、因此，需要进一步开发新型高效安全的sting小分子激动剂，诱导i型干扰素ifn-β的产生。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种式i所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗肿瘤等疾病方面的用途。

2、本发明的第一方面，提供了一种式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体，

3、

4、其中，

5、w选自下组：ch2、nh、o；

6、n1选自下组：0、1、2、3；

7、n2选自下组：0、1、2、3；

8、环c选自取代或未取代的下组基团：含1或2个n的5、6或7元单环杂环烷基、含2个n的7、8、9或10元螺环杂环烷基、含2个n的8、9或10元并环杂环烷基、含2个n的7或8元桥环杂环烷基，所述取代指被1、2、3或4个r1取代；

9、r1各自独立地选自下组：c1-c6烷基、卤素、羟基、-cooh、-(c＝o)-o-c1-c6烷基、-(c＝o)-c1-c6烷基、-nh-c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基取代的c1-c6烷基；

10、或者，连接于同一个原子的2个r1与该原子一起形成为c3-c6环烷基或含1个o的4-5元杂环烷基；

11、z选自下组：不存在、＝o、-ch2-nh-(c＝o)-；

12、x为o或者nh或者不存在；

13、y为nh；

14、r选自下组：h、-(c＝o)-o-c1-c6烷基、

15、

16、在另一优选例中，w为o。

17、在另一优选例中，n1为1。

18、在另一优选例中，n2为1。

19、在另一优选例中，所述含1或2个n的5、6或7元单环杂环烷基选自下组：

20、在另一优选例中，所述含2个n的7、8、9或10元螺环杂环烷基选自下组：

21、

22、在另一优选例中，所述含2个n的8、9或10元并环杂环烷基为在另一优选例中，所述含2个n的7或8元桥环杂环烷基选自下组：

23、在另一优选例中，z选自下组：不存在、＝o、-ch2-nh-(c＝o)-。

24、在另一优选例中，z为＝o。

25、在另一优选例中，x为o或者nh或者不存在。

26、在另一优选例中，x为o或者nh。

27、在另一优选例中，x为不存在。

28、在另一优选例中，r选自下组：h、-(c＝o)-o-叔丁基、

29、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

30、

31、

32、

33、

34、

35、

36、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明第一方面所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体。

37、本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体的用途，用于制备药物，所述药物为sting激动剂。

38、在另一优选例中，所述药物用于选自下组的用途：

39、1)用于预防和/或治疗选自下组的疾病：肿瘤、感染性疾病；

40、2)用作免疫组合物或疫苗佐剂。

41、在另一优选例中，所述疾病为sting相关疾病。

42、在另一优选例中，所述疾病为sting低表达的疾病。

43、在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、胆管癌、头颈癌、脑胶质瘤、子宫内膜瘤、肺癌。

44、在另一优选例中，所述感染性疾病选自下组：病毒感染、细菌感染、真菌感染。

45、在另一优选例中，所述病毒感染为选自下组的病毒的感染：新冠病毒、埃博拉病毒、流感病毒、猴豆病毒、疱疹病毒、登革热病毒。

46、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技术特征：

1.一种式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体，

2.如权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，所述含1或2个n的5、6或7元单环杂环烷基选自下组：

3.如权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，所述含2个n的7、8、9或10元螺环杂环烷基选自下组：

4.如权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，所述含2个n的8、9或10元并环杂环烷基为

5.如权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，所述含2个n的7或8元桥环杂环烷基选自下组：

6.如权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，r选自下组：h、-(c＝o)-o-叔丁基、

7.如权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，所述化合物选自下组：

8.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体。

9.一种权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物为sting激动剂。

10.如权利要求9所述用途，其特征在于，所述药物用于选自下组的用途：

技术总结本发明涉及一类氮氧烷基链取代的苯并咪唑二聚体及其制备方法和用途。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗肿瘤等疾病方面的用途。技术研发人员：张翱,范一鸣,孙嘉,丁春勇受保护的技术使用者：上海交通大学技术研发日：技术公布日：2024/9/12