一类三环类化合物及其制备和应用的制作方法

本发明涉及医药，具体涉及用作cdk2激酶抑制剂的一类三环类化合物，及其药学上可接受的盐，涉及包含这样的化合物和盐的药物组合物，和涉及其用途，及其在调节cdk2激酶活性或预防和/或治疗cdk2相关疾病方面的应用。

背景技术：

1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在调节细胞分裂和增殖中执行基本功能的重要细胞酶。

2、cdks和调控亚基(细胞周期蛋白(cyclins))的异二聚，使其完全激活并调节包括细胞周期进程和细胞分裂在内的关键细胞过程。不受控制的增殖是癌细胞的特征。cdk活性的异常调控与细胞周期的异常调控相关，并且在几乎所有形式的人类癌症中都能检测到。

3、cdk2在g1/s过渡和s期进展中起着至关重要的作用。cdk2与细胞周期蛋白e(ccne)复合物磷酸化视网膜母细胞瘤口袋蛋白家族成员(p107,p130,prb)，释放e2f转录因子，促进gl期向s期转变。进而激活cdk2/cyclin a，使内源性底物磷酸化，从而允许dna合成、复制和中心体复制。据报道，cdk2通路主要通过ccne1的扩增和/或过表达以及cdk2内源性抑制剂(如p27)的突变失活来影响肿瘤的发生。

4、ccne1拷贝数增加和过表达已在卵巢、胃、子宫内膜、乳腺和其他肿瘤中被证实，并与这些肿瘤的不良预后相关。据报道，ccne1的扩增和/或过表达也会导致her2+乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药和雌激素受体阳性乳腺癌中cdk4/6抑制剂的耐药。靶向cdk2的抑制剂已经被证明可诱导细胞凋亡和抑制肿瘤的增殖。

5、然而，由于cdks家族激酶结合atp的结构域高度相似，目前还缺乏针对cdk2的选择性抑制剂。多数小分子常能够同时抑制多个cdk激酶亚型，乃至其他非cdk家族激酶。此类脱靶效应在带来强效的细胞杀伤或抑制的同时，也带来较大的副作用。因此开发新的具有选择性的cdk2激酶抑制剂具有广泛的应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种式(i)所示化合物及其制备方法和其在用于cdk2激酶抑制剂药物方面的用途。

2、本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式(ⅰ)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，

3、

4、其中：

5、环a为含1或2个选自n、o或s的杂原子的饱和或部分饱和的5-6元杂环烷基；

6、环b选自下组：c5-6芳基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的5-6元杂芳基；

7、各ra、rc、rd各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、＝o、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c3-4环烷基；

8、为单键或双键；

9、p、q、t、w各自独立地选自下组：0、1、2、3、4；

10、s选自下组：1、2；

11、r1选自下组：-conr2r3、-coor2、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的5-6元单环杂芳基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的7-10元双环杂芳基，其中，所述3-6元杂环烷基、5-6元单环杂芳基、7-10元双环杂芳基任选地被0、1、2、3、4、5或6个r4取代；

12、x1选自下组：ch2、o；或x1为不存在，使得形成四元环丁基

13、x2选自下组：o、-ch2o-、nh、-ch2nh-；

14、r2、r3各自独立地选自下组：氢、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12环烷基)、-l-(含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、氨基、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、-s(o)2-c1-4烷基，

15、或者，r2和r3与其所连接的n一起形成含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

16、l为键或c1-6亚烷基，其中，所述c1-6亚烷基任选地被0、1、2或3个选自下组的取代基取代：氘、＝o、羟基、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

17、各r4独立地选自下组：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6环烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、＝o、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

18、r5、r6各自独立地选自下组：氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基；

19、各r7独立地选自下组：氢、氘、卤素、c1-4烷基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基。

20、在另一优选例中，选自下组：

21、

22、

23、

24、各ra1、rb1、rc1、rd1各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、＝o、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c3-4环烷基；

25、n、m、r各自独立地选自下组：0、1、2、3。

26、在另一优选例中，所述化合物具有选自下组的结构：

27、

28、其中，环a、环b、r1、ra、rc、rd、p、q、t如权利要求1所定义。

29、在另一优选例中，所述化合物具有选自下组的结构：

30、

31、

32、其中，环a、环b、ra、rc、rd、p、q、t如权利要求1所定义；

33、r2、r3各自独立地选自下组：氢、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12环烷基)、-l-(含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基，

34、或者，r2和r3与其所连接的n一起形成含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

35、l如权利要求1所定义；

36、环c选自下组：含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的5-6元单环杂芳基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的7-10元双环杂芳基，其中，所述3-6元杂环烷基、5-6元单环杂芳基、7-10元双环杂芳基被0、1、2、3、4、5或6个r4取代；

37、各r4独立地选自下组：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6环烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、＝o、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

38、r5、r6各自独立地选自下组：氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基。

39、在另一优选例中，所述化合物具有选自下组的结构：

40、

41、其中，环a、环b、ra、rc、rd、p、q、t如权利要求1所定义；

42、r2、r3各自独立地选自下组：氢、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12环烷基)、-l-(含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基，

43、或者，r2和r3与其所连接的n一起形成含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

44、l如权利要求1所定义；

45、环c选自下组：含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的5-6元单环杂芳基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的7-10元双环杂芳基，其中，所述3-6元杂环烷基、5-6元单环杂芳基、7-10元双环杂芳基被0、1、2、3、4、5或6个r4取代；

46、各r4独立地选自下组：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6环烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、＝o、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

47、r5、r6各自独立地选自下组：氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基。

48、在另一优选例中，优选为

49、在另一优选例中，优选为

50、在另一优选例中，优选为

51、在另一优选例中，优选为

52、在另一优选例中，优选为

53、在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为

54、在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，优选为在另一优选例中，所述化合物具有选自下组的结构：

55、

56、其中，

57、r1选自下组：-conr2r3、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的5-6元单环杂芳基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的7-10元双环杂芳基，其中，所述3-6元杂环烷基、5-6元单环杂芳基、7-10元双环杂芳基被0、1、2、3、4、5或6个r4取代；

58、r2、r3各自独立地选自下组：氢、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12环烷基)、-l-(含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基，

59、或者，r2和r3与其所连接的n一起形成含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

60、l如权利要求1所定义；

61、各r4独立地选自下组：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6环烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、＝o、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

62、r5、r6各自独立地选自下组：氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基；

63、ra1选自下组：氢、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基、c3-4环烷基；

64、各rc1独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、＝o、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基；

65、各rd1独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基；

66、m、r各自独立地选自下组：0、1、2、3。

67、在另一优选例中，ra1选自下组：c1-4烷基、氘代c1-4烷基。

68、在另一优选例中，各rc1独立地选自下组：氢、卤素、羟基、＝o。

69、在另一优选例中，各rd1独立地选自下组：氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基。

70、在另一优选例中，所述化合物具有选自下组的结构：

71、

72、

73、其中，

74、r1选自下组：-conr2r3、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的5-6元单环杂芳基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的7-10元双环杂芳基，其中，所述3-6元杂环烷基、5-6元单环杂芳基、7-10元双环杂芳基被0、1、2、3、4、5或6个r4取代；

75、r2、r3各自独立地选自下组：氢、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12环烷基)、-l-(含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基，

76、或者，r2和r3与其所连接的n一起形成含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

77、l如权利要求1所定义；

78、各r4独立地选自下组：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6环烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、＝o、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

79、r5、r6各自独立地选自下组：氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基；

80、ra1选自下组：氢、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、氘代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基；

81、各rc1独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、＝o、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基；

82、各rd1独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基；

83、m、r各自独立地选自下组：0、1、2、3。

84、在另一优选例中，r1为-conr2r3。

85、在另一优选例中，r1为含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的5-6元单环杂芳基。

86、在另一优选例中，r1为含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基。

87、在另一优选例中，ra1选自下组：c1-4烷基、氘代c1-4烷基。

88、在另一优选例中，ra1为-ch3。

89、在另一优选例中，ra1为-cd3。

90、在另一优选例中，rc1选自下组：氢、卤素、羟基、＝o。

91、在另一优选例中，rc1为氢。

92、在另一优选例中，rc1为卤素。

93、在另一优选例中，rc1为f。

94、在另一优选例中，rc1为＝o。

95、在另一优选例中，rd1选自下组：氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基。

96、在另一优选例中，rd1为氢。

97、在另一优选例中，rd1为-ch3。

98、在另一优选例中，rd1为-cf3。

99、在另一优选例中，rd1为-chf2。

100、在另一优选例中，m为0。

101、在另一优选例中，m为1。

102、在另一优选例中，m为2。

103、在另一优选例中，r为0。

104、在另一优选例中，r为1。

105、在另一优选例中，所述化合物具有选自下组的结构：

106、

107、

108、其中，

109、r1选自下组：-conr2r3、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环烷基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的5-6元单环杂芳基、含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子的7-10元双环杂芳基，其中，所述3-6元杂环烷基、5-6元单环杂芳基、7-10元双环杂芳基被0、1、2、3、4、5或6个r4取代；

110、r2、r3各自独立地选自下组：氢、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、-l-(c3-12环烷基)、-l-(含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环烷基)，其中，所述c1-6烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基，

111、或者，r2和r3与其所连接的n一起形成含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

112、l如权利要求1所定义；

113、各r4独立地选自下组：氘、羟基、卤素、氰基、＝o、c1-6烷基、c3-6环烷基、氘代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、-so2r5、-so2(nr5r6)、-co(or5)、-co(nr5r6)，其中，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基任选地被0、1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、＝o、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

114、r5、r6各自独立地选自下组：氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、氘代c1-4烷基、卤代c1-4烷基；

115、各rd1独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c1-4杂烷基、卤代c1-4烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的卤代c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基；

116、r选自下组：0、1。

117、在另一优选例中，结构选自下组：

118、在另一优选例中，各rd1独立地选自下组：氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基。

119、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、

127、

128、

129、

130、

131、

132、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含预防和/或治疗有效量的一种或多种本发明第一方面所述化合物以及药学上可接受的载体。

133、本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于调节cdk活性或用于预防和/或治疗cdk相关疾病。

134、在另一优选例中，所述cdk为cdk2。

135、在另一优选例中，所述cdk相关疾病为cdk2高表达的疾病。

136、在另一优选例中，所述cdk相关疾病为cycline异常表达或扩增而导致的疾病。

137、在另一优选例中，所述cdk相关疾病为癌症。

138、在另一优选例中，所述癌症为cycline异常表达或扩增而导致的癌症。

139、在另一优选例中，所述癌症选自下组：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食道癌、胃癌、肝癌(包括hcc)、胰腺癌、结直肠癌、肺癌(包括nsclc、sclc、鳞状细胞癌或腺癌)、肾癌(包括rcc)、皮肤癌、成胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、外套细胞淋巴瘤(mcl)、慢性髓细胞白血病(cml)、急性髓细胞白血病(aml)、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺癌、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、儿科肿瘤。

140、本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗细胞周期蛋白相关疾病。

141、在另一优选例中，所述细胞周期蛋白为细胞周期蛋白e。

142、在另一优选例中，所述细胞周期蛋白e选自下组：细胞周期蛋白e1、细胞周期蛋白e2。

143、在另一优选例中，所述细胞周期蛋白相关疾病为癌症。

144、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。