PDEδ/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用

本发明属于双靶点抗肿瘤药物，具体涉及一类pdeδ/hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、组蛋白去乙酰化酶hdac是一种重要的表观遗传学修饰酶，它能将乙酰基从赖氨酸转移到组氨酸。目前已有5种hdac抑制剂上市并用于血液瘤的治疗。而且，hdac抑制剂与其它药物具有协同抗肿瘤作用，例如，其与酪氨酸激酶抑制剂、hsp90抑制剂或trail受体激动剂等联合用药表现出协同抗肿瘤作用。两种及以上的药物联合用药虽然有良好的疗效，但存在药物-药物相互作用的问题，因此开发多靶点抑制剂具有重要意义。目前已有多个多靶点hdac抑制剂开启临床试验，如curis公司的cudc-101(hdac\egfr\her2抑制剂)同时作用于hdac、egfr、her2三个靶点，表现出较好的抗肿瘤增殖、侵袭和转移的作用，目前处于临床i期研究中。curis公司的cudc-907(hdac\pi3k抑制剂)同时作用于hdac和pi3k两个靶点，用于治疗多发性骨髓瘤及乳腺癌，目前在临床i期研究中，也可用于弥漫性大b细胞淋巴瘤，目前处于临床ii期研究中(thelancetoncology,2016,17:622-631)。hdac在胰腺癌中过度表达，在其发生和发展中发挥重要作用，已成为治疗胰腺癌的重要靶点(clinicalcancerresearch,2017,23:1670-1678)。目前已有越来越多的研究表明hdac抑制剂能抑制胰腺癌的发生和发展，部分化合物以进入治疗胰腺癌的临床研究(journalofmedicinal chemistry,2019,62:2651-2665；cancerchemotherapyandpharmacology,2018,81:355-364)。因此，开发基于hdac的双靶点抗胰腺癌药物已成为当今新药研究的重要方向。

2、pdeδ在保持细胞内kras蛋白的动态分布中发挥着至关重要的作用(naturecellbiological2011,14,148-158)。pdeδ通过结合和溶解法尼基化的kras蛋白，增加kras蛋白在细胞中的扩散(nature chemicalbiology,2011,7:942-949)。经pdeδ蛋白处理的kras蛋白，才能准确定位到细胞膜上。而细胞膜上高浓度的kras蛋白会导致异常表达的致癌信号，在胰腺癌的发生、转移中发挥着重要的作用(cell,2014,157:459-471)。通过抑制pdeδ进而抑制pdeδ-kras相互作用，从而减少kras蛋白在细胞膜上定位，已逐渐成为抗胰腺癌治疗的重要策略，多种结构多样的小分子化合物被开发出来(nature 2013,497,638-642；journalof medicinal chemistry 2014,57,5435-5448)。但是，这些化合物对胰腺癌细胞的抗增殖活性较弱，都没有成功进入治疗胰腺癌的临床研究。

3、胰腺癌的发病机制是一个极其复杂的过程，单靶点药物往往达不到预期的治疗效果。由于癌症发病机制的复杂性，癌细胞在发生和发展的过程中涉及多种复杂的信号通路及传导过程。单靶点药物往往只作用于单一的信号传导通路，再加上癌细胞容易突变，很容易产生耐药性。目前临床上胰腺癌治疗手段一般采用多种抗肿瘤药物联合用药的策略，如folfirinox(5-氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂和伊立替康)、吉西他滨和卡培他滨联合用药及吉西他滨和替吉奥联合用药等。不同靶点的抑制剂联合用药在治疗过程中通常会有协同或相加效果，能够提高生存率，但联合用药存在药代动力学性质复杂、剂量设置困难、药物-药物相互作用、容易引起严重的毒副作用以及患者依从性差等问题(nature review drugdiscovery,2006,5:881-882)。

4、相比联合用药的策略，多靶点药物具有治疗效果好、减低耐药性、减少治疗剂量、降低毒副作用和避免药物药物相互作用等优势(journal ofmedicinal chemistry,2018,62:420-444)。开发治疗胰腺癌的多靶点药物以同时抑制在胰腺癌的发生和发展中过度表达并起关键作用的pdeδ和hdac两个靶点，有望产生协同的抗胰腺癌作用，进而得到具有强效抗肿瘤活性的药物。目前尚无该类抑制剂的相关报道。因此，亟需设计、合成pdeδ和hdac双靶点抑制剂来干预pdeδ和hdac功能，获得上述的协同作用，为胰腺癌症治疗提供新策略，并应对耐药问题。

技术实现思路

1、针对现有单靶点抑制剂在抗肿瘤疗效方面的不足以及易于耐药的问题，本发明提供了一类可同时靶向pdeδ和hdac的pdeδ/hdac双靶点抑制剂，其分子结构中兼具抑制pdeδ和hdac所需的结构单元，且多次活性测试证实，本发明中的pdeδ/hdac双靶点抑制剂具有显著的抗肿瘤活性，尤其是抗胰腺癌活性。

2、本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，pdeδ/hdac双靶点抑制剂，其特征在于所述pdeδ/hdac双靶点抑制剂为如下通式(i)-(iv)所示的化合物或者其药学上可接受的盐或氘代物：

3、

4、通式(i)中a为(ch2)n、其中n＝2～7中的任意整数；

5、通式(ii)中a为(ch2)n、其中n＝2～7中的任意整数；

6、通式(iii)中a为(ch2)n，其中n＝2～7中的任意整数；

7、通式(iv)中a为(ch2)n，其中n＝2～7中的任意整数。

8、本发明所述pdeδ/hdac双靶点抑制剂选自以下化合物及其药学上可接受的盐或氘代物：

9、

10、

11、本发明所述pdeδ/hdac双靶点抑制剂的制备方法，其特征在于：

12、化合物1～9参考的合成路线为：

13、

14、其中反应物a为3-溴丙酸甲酯、n,n-二甲基甲酰胺、氢化钠何二氯甲烷，此合成步骤的反应温度为室温；反应物b为甲醇、氢氧化锂和稀盐酸，此合成步骤的反应条温度为45℃；反应物c为邻苯二胺、n,n-二甲基甲酰胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺和二氯甲烷，此合成步骤的反应温度为室温；

15、化合物10～11参考的合成路线为：

16、

17、反应物a为4-溴丁酸甲酯、n,n-二甲基甲酰胺和氢化钠，此合成步骤的反应条温度为室温；反应物b为甲醇、氢氧化锂和稀盐酸，此合成步骤的反应温度为45℃；反应物c为3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺和二氯甲烷；此合成步骤的反应温度为室温；反应物d为饱和氯化氢乙酸乙酯和氢氧化钠，此合成步骤的反应温度为室温；反应物e为n,n-二甲基甲酰胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺和二氯甲烷，此合成步骤的反应温度为室温；

18、化合物12～20参考的合成路线为：

19、

20、其中反应物a为3,4-二甲基-2-(对甲苯基)-2,6-二氢-7h-吡唑[3,4-d]哒嗪-7-酮、氰化钠、n,n二甲基甲酰胺和3-溴丙酸甲酯，此合成步骤的反应温度为室温；反应物b为nh2ok溶液，此合成步骤的反应温度为室温；

21、化合物21～23参考的合成路线为：

22、

23、其中反应物a为3,4-二甲基-2-(对甲苯基)-2,6-二氢-7h-吡唑[3,4-d]哒嗪-7-酮、4-溴丁酸甲酯、氰化钠和n,n二甲基甲酰胺；此合成步骤的反应温度为室温；反应物b为甲醇和氢氧化锂，此合成步骤的反应温度为45℃；反应物c为甘胺酸甲酯盐酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺和n,n二甲基甲酰胺，此合成步骤的反应温度为常温；反应物d为nh2ok，此合成步骤的反应温度为常温；

24、化合物24～28参考的合成路线为：

25、

26、其中反应物a为3-溴丙酸甲酯、氢化钠和n,n-二甲基甲酰胺，此合成步骤的反应温度为室温；反应物b为羟胺钾，此合成步骤的反应温度为室温；

27、化合物29～33参考的合成路线为：

28、

29、其中反应物a为3-溴丙酸甲酯、氢化钠和n,n-二甲基甲酰胺，此合成步骤的反应温度为室温；反应物b为甲醇和氢氧化锂，此合成步骤的反应温度为45℃；反应物c为hatu、n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺，此合成步骤的反应温度为室温。

30、本发明所述的pdeδ/hdac双靶点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

31、本发明所述的pdeδ/hdac双靶点抑制剂在制备抗人结肠癌细胞株、抗人宫颈癌细胞株或/和抗人胰腺癌细胞药物中的应用。

32、本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明提出的pdeδ/hdac双重抑制剂经过多次实验证实，部分化合物呈现出显著的抗肿瘤细胞增殖活性。