嘧啶并咪唑化合物及其作为LSD1抑制剂的用途的制作方法

本公开属于医药领域，涉及式i化合物及其作为赖氨酸特异性去甲基化酶抑制剂的用途。

背景技术：

1、赖氨酸特异性去甲基化酶(lysine specificdemethylase 1,lsd1)是第一个被报道的蛋白赖氨酸去甲基化酶，通过调控组蛋白赖氨酸的甲基化状态，广泛参与转录调控，影响细胞增殖和分化、胚胎干细胞多能性等诸多整理过程。lsd1与不同蛋白因子结合后，作用于不同底物，对组蛋白及基因表达可以起到不同的调控作用：lsd1与corest相结合后，会优先作用于组蛋白h3k4，通过去甲基化，去除激活相关的组蛋白标记，抑制基因转录；与雄激素受体蛋白结合后，重组的lsd1会优先作用于h3k9，通过去甲基化激活雄激素受体相关的基因转录。研究发现，在不同肿瘤组织中lsd1表达水平明显升高。如神经母细胞瘤、乳腺癌、血液瘤、小细胞肺癌等。[sehrawat,a.；gao,l.；et al.,proc.nat.acad.sci.usa,2018,e4179-4188]

技术实现思路

1、本技术提供了一系列化合物，其为lsd1抑制剂，在治疗肿瘤如白血病、小细胞肺癌等中具有预防和治疗用途。

2、根据本技术的一个方面，本技术提供了式ia化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，

3、

4、其中，y选自c1-6烷基，其任选被氨基或氨甲酰基取代(例如，y选自c1-3烷基，其远离连接

5、键的末端碳原子被氨基或氨甲酰基取代)；或y选自环b，则化合物如式i所示：

6、

7、其中，式i或ia中，

8、r1为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-nr5r6；

9、n为0、1、2或3；

10、环a为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基并杂芳基、芳基并环烷基、芳基并杂环基、芳基并环烯基、杂芳基并环烷基、杂芳基并杂环基、杂芳基并环烯基，上述基团任选被0至4个ra取代；

11、ra可选自卤素、-cn、羟基、c1-6烷基、任选被卤素、羟基或氨基取代的c1-6烷基或c1-6烷氧基、c6-10芳基取代的c1-6烷氧基、-oc3-10环烷基、c3-10环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nh2、-nr5r6，当两个ra在同一个原子上时，两个ra可连接在一起形成＝o，或＝c(raa)2；

12、或两个ra在同一个原子上时，两个ra可连接在一起形成c3-12环烷基或3-12元杂环基，所述c3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个raa取代；

13、或两个ra在不同原子上时，两个ra可连接在一起c3-12环烷基，3-12元杂环基，5-12元杂芳基或c6-12芳基，所述c3-12环烷基，3-12元杂环基，5-12元杂芳基或c6-12芳基任选被1、2、3或4个raa取代；

14、raa可选自卤素、-cn、羟基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素取代的c1-6烷氧基、c6-10芳基取代的c1-6烷氧基、-oc3-10环烷基、c3-10环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；

15、l可选自键、-ch2-、-o-、-s-、-nh-、-co-；

16、环b为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环基并芳基、杂环基并杂芳基，上述基团任选被0至4个rb取代；

17、rb可选自卤素、-cn、-nh2、羟基、任选被卤素、-oh、-nh2取代的c1-6烷基或c1-6烷氧基、c6-10芳基取代的c1-6烷氧基、-oc3-10环烷基、c3-10环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nr5r6，当两个rb在同一个原子上时，两个rb可连接在一起形成＝o，或＝c(rbb)2；

18、或两个rb在同一个原子上时，两个rb可连接在一起形成c3-12环烷基或3-12元杂环基，所述c3-12环烷基或3-12元杂环基任选被1、2、3或4个rbb取代；

19、或两个rb在不同原子上时，两个rb可连接在一起c3-12环烷基，3-12元杂环基，5-12元杂芳基或c6-12芳基，所述c3-12环烷基，3-12元杂环基，5-12元杂芳基或c6-12芳基任选被1、2、3或4个rbb取代；

20、rbb可选自卤素、-cn、羟基、c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素取代的c1-6烷氧基、c6-10芳基取代的c1-6烷氧基、-oc3-10环烷基、c3-10环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；和

21、上述r5、r6各自独立地为氢、c1-6烷基或卤代c1-6烷基；

22、上述杂芳基或杂环基中的杂原子可选自n、o和s中的至少一个。

23、根据一些实施方式，r1可以是氢、卤素(例如氟)、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-nr5r6；其中，r5、r6各自独立地为氢、c1-4烷基或卤代c1-4烷基。

24、根据一些实施方式，环a可选自c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c3-10环烯基、c6-10芳基并5-10元杂芳基、c6-10芳基并c3-10环烷基、c6-10芳基并3-10元杂环基、c6-10芳基并c3-10环烯基、5-10元杂芳基并c3-10环烷基、5-10元杂芳基并3-10元杂环基、5-10元杂芳基并c3-10环烯基；上述基团任选被0至4个ra取代；上述杂芳基或杂环基中的杂原子选自n、o和s中的至少一个；其中所述杂芳基含有至少一个n杂原子。

25、根据一些实施方式，环a可选自c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c3-8环烯基、c6-10芳基并5-10元杂芳基、c6-10芳基并c3-8环烷基、c6-10芳基并3-8元杂环基、c6-10芳基并c3-8环烯基、5-10元杂芳基并c3-8环烷基、5-10元杂芳基并3-8元杂环基、5-10元杂芳基并c3-8环烯基；上述基团任选被0至4个ra取代；上述杂芳基或杂环基中的杂原子可选自n、o和s中的至少一个；其中所述杂芳基含有至少一个n杂原子。

26、根据一些实施方式，环a可选自c6-10芳基、5-10元杂芳基或c6-10芳基并5-10元杂芳基，上述杂芳基中的杂原子选自n、o和s中的至少一个，并含有至少一个n杂原子。

27、根据一些实施方式，环a可选自苯基、5-10元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述杂芳基含有至少一个n杂原子，例如含2-3个n杂原子。

28、根据一些实施方式，ra可选自卤素、-cn、羟基、c1-6烷基、任选被卤素、羟基或氨基取代的c1-6烷基或c1-6烷氧基、c6-10芳基取代的c1-6烷氧基、-oc3-10环烷基、c3-10环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nh2、-nr5r6。

29、根据一些实施方式，ra可选自卤素、羟基、c1-6烷基或c1-6烷氧基，所述c1-6烷基任选被选自-oh、c3-6环烷基的取代基取代。

30、根据一些实施方式，ra可选自卤素、羟基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基，所述c1-6烷基或c1-6烷氧基任选被羟基、卤素或氨基取代。

31、根据一些实施方式，ra可选自卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基，所述c1-6烷基任选被羟基取代；所述c1-6烷基例如可以是异丙基、异丙基甲基。

32、根据一些实施方式，环b可选自c6-10芳基、c5-10杂芳基、c3-10环烷基、3至10元杂环基、c3-10环烯基、3至10元杂环基并c6-10芳基、3至10元杂环基并5-10元杂芳基，上述基团任选被0至4个rb取代；上述杂芳基或杂环基中的杂原子选自n、o和s中的至少一个；其中所述杂环基含有至少一个n杂原子。

33、根据一些实施方式，环b可选自3-8元杂环基、3至8元杂环基并c6-10芳基、3至8元杂环基并5-10元杂芳基，所述杂环基含有至少一个n杂原子。

34、根据一些实施方式，环b可选自3-6元杂环基、3至6元杂环基并苯基、3至6元杂环基并5-6元杂芳基，所述杂环基含有至少一个n杂原子。

35、根据一些实施方式，环b可选自3-6元杂环烷基，所述杂环烷基含有n杂原子。

36、根据一些实施方式，rb可选自卤素、-cn、-nh2、羟基、任选被卤素、-oh、-nh2取代的c1-6烷基或c1-6烷氧基、c6-10芳基取代的c1-6烷氧基、-oc3-10环烷基、c3-10环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nr5r6；其中，r5、r6各自独立地为氢、c1-4烷基或卤代c1-4烷基。

37、根据一些实施方式，rb可选自卤素、-cn、-nh2、羟基、任选被卤素、-oh、-nh2取代的c1-6烷基或c1-6烷氧基、-oc3-6环烷基、c3-6环烷基、-nr5r6；其中，r5、r6各自独立地为氢、c1-4烷基或卤代c1-4烷基。

38、根据一些实施方式，rb可选自-nh2、-nr5r6、-oh；其中，r5、r6各自独立地为氢、c1-4烷基或卤代c1-4烷基。

39、根据一些实施方式，rb可选自-nh2。

40、根据一些实施方式，l可选自键、-o-、-nh-或-co-。

41、根据另一些实施方式，l可选自键。

42、根据一些实施方式，式i中，环a选自苯基、5-10元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述杂芳基含有至少一个n杂原子；ra选自卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基，所述c1-6烷基任选被-oh取代；环b选自3-6元杂环烷基，所述杂环烷基含有n杂原子；rb选自-nh2；l选自键；r1选自卤素；和n为1。

43、根据一些实施方式，本技术提供了以下化合物：

44、

45、本技术的又一个方面提供了一种药物组合物，包含本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，以及药学上可接受的载体。

46、本技术的另一个方面提供了一种本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，或上述药物组合物，其为lsd1抑制剂。

47、本技术的另一个方面提供了一种本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，或上述药物组合物，其用于预防或治疗由lsd1介导的疾病。

48、本技术的另一个方面提供了一种本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，或上述药物组合物，其用于预防或治疗肿瘤。

49、本技术的再一个方面提供了一种本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，或上述药物组合物在制备预防或治疗由lsd1介导的疾病的药物中的用途。

50、本技术的另一个方面提供了一种本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，或上述药物组合物在制备预防或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病包括肿瘤。

51、本技术的一个方面提供了一种抑制lsd1活性的方法，其包括向个体施用本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物。

52、本技术的一个方面提供了一种预防或治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，所述疾病为lsd1介导的疾病。

53、本技术的一个方面提供了一种预防或治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体或其同位素标记物，所述疾病为肿瘤。

54、本技术的一些实施方式，lsd1介导的疾病包括lsd1高表达导致的疾病。

55、本技术的一些实施方式，所述肿瘤包括但不限于神经母细胞瘤、乳腺癌、血液瘤(如白血病)、小细胞肺癌和尤文氏肉瘤。

56、在一些实施方式中，所述化合物的给药量可以在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用所述化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用所述化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，所述药物组合物施用的个体为哺乳动物。在一些实施方式中，所述化合物或药物组合物可以是口服给药，也可以是胃肠外给药。在一些实施方式中，给药的个体可以是哺乳动物，例如灵长目类，如人。

57、术语定义

58、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。

59、应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本技术主题作任何限制。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”都属非限制性描述。

60、可在参考文献(包括carey and sundberg"advanced organic chemistry 4thed."vols.a(2000)and b(2001),plenum press,new york)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr、ir和uv/vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本技术的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

61、当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，ch2o等同于och2。

62、除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。

63、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。

64、术语“被取代的”意思是在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团所替代，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。

65、本文所用c1-n包括c1-6、c3-10。举例而言，所述“c1-6”是指基团中具有1至6个碳原子。

66、本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的脂肪族烃类。本文的“烷基”例如具有1-10个碳原子，具有1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子或1-3个碳原子。本文的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、丙基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“c1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基。

67、本文组合使用的“烷基”包括与其他基团结合的烷基，例如烷氧基中的烷基、烷硫基中的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰代烷基、烷氨基(如单烷基氨基、二烷基氨基)中的“烷基”等。

68、本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基(-o-烷基)，烷氧基的非限定性实施例包括甲氧基、乙氧基等。

69、本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个c＝c双键。所述烯基具有但不限于具有2-10个碳原子，或具有2-8个碳原子，2-6个碳原子，2-4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(ch＝ch2)、1-丙烯基(ch2ch＝ch2)、异丙烯基(c(ch3)＝ch2)、丁烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“c2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基。

70、本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素取代”是指任选被取代的基团(如烷基)的其中一个或多个氢原子被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。

71、本文单独或组合使用的术语“芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-20个，如6-12个或6-10个成环碳原子。其可以是稠合芳环或非稠合芳环。稠合芳环包含2-4个芳环稠合的环，其它独立环可以为脂环(碳环)、杂环基、芳基、芳香杂环(即杂芳基)或其任意组合。本文中的芳基包括单环、双环、三环或更多环的芳基。单环芳基的非限定性实施例包括6至12个、6至10个或6至8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基；稠合环芳基包括双环、三环或更多环的芳基，如萘基、菲基、蒽基；非稠合的双芳基包括联苯基。

72、本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的一价杂芳基，其包含约5至20个，如5至12个或5至10个骨架成环原子，其包含至少一个杂原子(如1-4个、1-3个、1-2个杂原子)为骨架成环原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫中的杂原子，但不限于此。所述基团的环不包含两个相邻的o或s原子。杂芳基包括单环杂芳基或多环杂芳基(例如双环杂芳基、三环杂芳基等)。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的一价稠合的或非稠合的杂芳基。此外，术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。稠合的杂芳基可包含2-4个芳香杂环相稠合的稠合环，其它独立环可以为脂环基、杂环基、芳基、杂芳基或其任意组合。单环杂芳基的非限定性实施例包括5至12个、5至10个、5至7个或6个骨架成环原子的单环杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪等。

73、本文单独或组合使用的术语“杂环”或“杂环基”是指非芳香杂环，包括杂环烷基(饱和的杂环基)和杂环烯基(不饱和的杂环基)。其包含至少一个杂原子(如1-4个、1-3个、1-2个杂原子)为骨架成环原子，所述杂原子例如为氧、氮或硫原子。杂环基可以包括单环杂环基(杂环基具有一个环)或多环杂环基(例如，双环杂环基(杂环基具有两个环)、三环杂环基等)。双环杂环基可以是螺环，也可以是桥环。杂环基可具有3至20个，如3-10个、3-8个、5-8个或5-6个成环原子。具有一个或多个芳香稠合的杂环基可以通过芳香环或非芳香环部分与其它基团相连接。其它基团可通过杂原子或碳原子与杂环结合(即杂环与母体分子连接或进一步取代)。

74、本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指非芳香族的饱和碳环。环烷基可以是单环环烷基或多环环烷基(例如，有2、3或4个环；如双环环烷基)，其可以是螺环或桥环。环烷基可以具有3-10个成环碳原子、3-8个或3-6个成环碳原子。环烷基还可包括具有一个或多个芳香环稠合(即有一个共同的键)的环。有一个或多个芳香稠合的环烷基可以通过芳香环或非芳香环的部分与其他基团相连接。环烷基的例子包括环丁基、环戊基、环己基等。

75、本文单独或组合使用的术语“环烯基”是指非芳香族的含双键的碳环。环烯基可以是单环或多环环烯基(例如，有2、3或4个环)，其可以是螺环或桥环。环烯基可以具有3-10成环碳原子、3-8个或3-6个成环碳原子。“卤素”包括氟、氯、溴和碘，尤其是氟。

76、氰基是指“-cn”。

77、羟基是指“-oh”。

78、巯基是指“-sh”。

79、氨基是指“-nh2”。

80、氨甲酰基是指“-conh2”。

81、术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。除非另外指明，本技术所述化合物包括其所有异构体。如某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键，本技术的化合物包括其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)。当进行了立体化学描述时，意指其中存在一种异构体并且基本上不含另一种异构体的化合物。“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的比率至少为80/20，更优选为90/10，或95/5或更高。在一些实施方式中，一种异构体将以至少99％的量存在。

82、术语“同位素标记物”是指一个或多个组成原子被其同位素原子取代的本技术化合物。本技术的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)，氚(3h)，碘125(125i)或c14(14c)。本技术的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本技术的范围之内。在本技术的一些方案中，h为氘或氚。

83、本文所用的术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。在本文提供的一个实施方式中，所述哺乳动物为人。

84、本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。

85、本文所使用术语“有效量”或“治疗有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种活性物质(如本技术的化合物)的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

86、本文所用术语“施用”或“给药”是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在goodman and gilman,thepharmacological basis of therapeutics,current ed.；pergamon；and remington's,pharmaceutical sciences(current edition),mack publishing co.,easton,pa中讨论的那些。

87、本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。

88、本文所用术语“药学可接受的”是指不影响本技术化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

89、本文所用术语“药物组合物”是指本技术的化合物与至少一种药学可接受的物质相混的混合物。所述药学可接受的物质包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。

90、本文所用术语“载体”是指相对无毒的物质，其有助于将本技术的化合物引入到细胞或组织中。

91、本文所用术语“药学可接受的盐”是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式，其保留了游离碱化合物的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。药学可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。