作为DNA聚合酶Theta抑制剂的含氮杂环化合物的制作方法

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种dna聚合酶theta抑制剂的含氮杂环化合物或其互变异构体或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物，并且涉及该化合物在治疗癌症中的用途。

背景技术：

1、dna损伤修复途径包括碱基切除修复(base excision repair，ber)、核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,ner)、dna错配修复(mismatch repair，mmr)以及dna双链断裂(double-strand break,dsb)修复等。双链dna损伤修复途径主要包括同源重组(hr)、非同源末端接合(nhej)和微同源介导的末端连接(alt-ej或者mmej)三类。同源重组主要依靠同源染色体来指导损伤dna的校正，而非同源末端接合则直接将断开的两条dna链连接到一起来实现修复目的。同源重组中的关键蛋白brca1和brca2是两个重要的抑癌因子，当这两个蛋白缺失时，细胞内同源重组的速率会大大降低且会增加细胞对电离辐射的敏感性，最终导致乳腺癌以及卵巢癌的发病几率升高。另一方面，非同源末端接合这一修复途径的正常运转也尤为重要，相关基因的缺陷会导致毛细血管扩张性运动失调以及范可尼贫血等疾病。mmej的修复是由dna末端侧翼的微同源序列的退火驱动，最初被认为是基因修复的备用途径，随着研究进展，也发现mmej并非是一种备份的修复机制。

2、dna聚合酶θ(polθ或polq)是具有同源重组(hr，homologous recombination)缺陷的合成致死型靶点，在双链断裂(dsb)的dna损伤应答(ddr)途径中具有重要作用。当发生dna末端切除时，在存在brca2的情况下，brca2不仅将重组酶rad51募集到dsb以促进hr，而且还抑制alt-nhej等修复途径。当同源重组介导的修复受到损害时(hr缺陷)，如brca1或brca2突变，polθ高度表达并引导dsb修复朝向alt-ej，开启微同源介导的末端连接(mmej)的dna修复过程。在hr缺陷的情况下，polθ的抑制通过毒性rad51中间体的积累和alt-ej修复途径的抑制，导致细胞死亡。

3、polθ仅在少数组织类型中表达，但其在许多癌细胞中高度表达，polθ能够赋予对癌症疗法的抗性并促进缺乏dna损伤修复途径的异常细胞的存活。dna聚合酶θ(polθ)的主要功能是充当逆转录酶作用，在健康细胞中，polθ作为rna介导的dna修复。而在癌细胞中，polθ高度表达，并促进并促进癌细胞生长和耐药性。

4、美国托马斯杰斐逊大学和南加州大学的研究人员在国际顶尖学术期刊science子刊science advances上发表了题为：polθreverse transcribes rna and promotes rna-templated dna repair的研究论文，揭示了dna聚合酶θ(polθ)对rna的活性及其如何促进dna修复和癌细胞增殖，这既挑战了生命科学的基本定律“中心法则”，也提示了polθ是一个有希望的抗癌药物靶点。

5、cn114127062a、cn114667167a、cn114846003a、wo2020160213、wo2022118210、wo2021123785公开了dna聚合酶theta(polθ)抑制剂。

技术实现思路

1、发明概述

2、本发明人进行了广泛的研究，发现了下式i所示的化合物具有强烈的polθ抑制功能，克服了现有技术中polθ抑制剂的不足。本发明提供的杂环化合物对polθ具有良好的抑制作用。

3、本发明通过以下技术方案解决了以上的技术问题。

4、一方面，本发明提供了如式(i)所示的化合物或其互变异构体或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物：

5、

6、其中，

7、r1选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基，优选自甲基、三氟甲基，优选方案为甲基；

8、r2选自任选被一个或多个烷基、卤素取代的苯基；

9、可替换地，r1和r2与它们连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自n、o、s的另外杂原子的双环杂环基环，其中所述双环杂环基环可选地被一个或多个r3取代；

10、r3是羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、氰基或卤代烷基；

11、环a是六至十元芳基、六至十元杂芳基、六至十元杂环基，所述杂芳基或杂环基包含1至4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；

12、r4选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、氨基、卤素、氰基；

13、n＝0、1、2、3、4。

14、作为优选的技术方案，其中所述r1和r2与它们连接的氮一起形成的环选自

15、作为优选的技术方案，所述r3选自氨基、甲基、氟、氯、羟基。

16、作为优选的技术方案，所述r4选自氨基、甲基、氟、氰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基。

17、作为优选的技术方案，所述环a选自

18、

19、作为优选的技术方案，本发明所述的化合物为式i-1或i-2的化合物：

20、

21、其中，r1、r2、r4、环a、n如上面所定义。

22、作为优选的技术方案，其中所述化合物选自：

23、

24、另一方面，本发明还提供了所述化合物在制备用于抑制polθ过表达的疾病的药物中的用途。

25、作为优选的技术方案，所述疾病为癌症。

26、作为更优选的技术方案，所述癌症为实体瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌。

27、本发明还提供了制备在患者中治疗同源重组(hr)缺陷癌症的药物的用途，包括向患者给药治疗有效量的所述化合物。

28、本发明还提供了制备在患者中治疗癌症的药物的用途，包括向患者给药治疗有效量的所述化合物，其中所述癌症的特征为brca基因表达的减少或不存在、brca基因的不存在、或brca蛋白功能的减少。

29、不受理论束缚，预期本发明的polθ抑制剂显示某些特性，使它们在某些癌症的治疗治疗中特别有用。例如，在一个实施方案中，本发明的polθ抑制剂在brca1和brca2缺陷型原发性和继发性实体瘤中为适当致死性的，包括乳腺、卵巢、前列腺和胰腺。

30、在另一个实施方案中，本发明的polθ抑制剂在多种原发性和继发性实体瘤中具有适当的致死性，这些实体瘤通过除brca缺陷之外的机制为hrd，例如具有启动子超甲基化的那些。在这些没有dsb修复途径可能被完全下调的肿瘤中，polθi可以与另一种ddr调节剂如parp抑制剂、dna-pk抑制剂、atr抑制剂、atm抑制剂、wee1抑制剂或chk1抑制剂一起给予。

31、在另一个实施方案中，本发明的polθ抑制剂在原发性和继发性乳腺、卵巢、前列腺和胰腺肿瘤中具有适当的致死性，所述肿瘤保留brca1缺陷，但在暴露于或未暴露于parpi药物之后，对parpi治疗具有抗性。

32、在另一个实施方案中，本发明的polθ抑制剂适当地增加包括crr在内的orr，将延迟parpi抗性的发作，将增加复发时间和dfs，并且与parpi治疗方案一起给予时将增加hrd(brca1/2缺陷和其他hrd机制)原发性和继发性肿瘤(乳腺、卵巢、前列腺和胰腺)的os。

33、本发明人发现，该类化合物是高效的polθ抑制剂，具有极强的polθ抑制活性，可以用于制备预防和/或治疗polθ抑制有关的适应症，包括实体瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌。本发明基于以上发现而得以完成。

34、发明详述

35、下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

36、本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本技术整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。

37、根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，那么本发明包括全部互变异构形式。

38、本发明的化合物具有不对称中心，本发明中含有不对称取代原子的化合物可以被分离成光学活性或消旋形式，本领域技术人员知晓如何制备光学活性形式，比如通过消旋体拆分或者由光学活性的起始原料合成。除非特别说明具体的立体化学或异构体形式，本发明包括所有手性、非对映异构体和消旋体。制备本发明化合物的方法及其中间体属于本发明的一部分。本发明化合物的所有互变异构体也属于是本发明的一部分。

39、单数形式“一个”，“一种”和“该”涵盖复数指代，除非上下文另外明确指出。

40、如本文所用，术语“可选的”或“可选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情况以及其中事件或情况不发生的情况。例如，“可选地取代的烷基”是指烷基可以被取代以及其中烷基未被取代的事件或情况。

41、术语“取代的”是指具有置换主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“由...取代”包括隐含的条件，即这样的取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地经历例如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基，其满足杂原子的化合价。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基、杂芳基、杂环基等。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基自身可以被取代。

42、如本文所述的，术语“卤素”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯、溴，特别优选氟、氯。

43、如本文所用，术语“氰基”是指其中碳原子与氮原子三键合的基团。

44、术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的烷基基团，是指包含氧原子的烷基，这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基或丙氧基等。

45、如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“c1-c6烷基”时，其还可以包括c1-c4烷基、c1-c3烷基、c2-c6烷基、c2-c4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。

46、术语“卤代烷基”是指经由卤代键联与分子其余部分连接的如上所定义的烷基。例如，c1-6卤代烷基是指经由卤代键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的卤代烷基包括但不限于-ch2cl、-chcl2、-cf3等。

47、如本文所用，单独或与其它术语组合的术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”意指-oh。

48、术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用，并且是指被取代和未被取代的3至7元单环基团、7至11元二环基团、以及10至15元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(o、s或n)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自o、s和n的杂原子。这种含有杂原子的基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。

49、术语“杂芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团、以及11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(o、s或n)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自o、s和n的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基可以被附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。在化合价允许的情况下，如果所述另一环是环烷基或杂环，则其另外任选地被＝o(氧代)取代。杂芳基的实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1h-四唑基、恶二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9h-咔唑基、α-咔啉、中氮茚基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、苯并三唑基。

50、“双环杂环基环”是指饱和的、部分饱和的或芳香族的二环体系，可以是稠合、桥接和螺环体系，具有至少一个杂原子o、s或n，包括但不限于以下基团：

51、

52、某些式(i)化合物可以以盐、例如酸加成盐或在某些情况下有机和无机碱的盐的形式存在，如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐都在本发明的范围内，且对式(i)化合物的称谓包括所述化合物的盐形式。

53、如本文所述的，术语“疾病”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病有关。例如，本发明所述动脉末梢性疾病、神经退行性相关疾病。

54、本发明的癌症包括对标准治疗，如外科手术、放射治疗、化疗和激素治疗等。

55、“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括间皮瘤、成神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌症、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑瘤、头颈癌、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管瘤、晚期实体瘤、小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤、淋巴瘤、胰腺导管腺癌。

56、本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、静脉滴注、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

57、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

58、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

59、本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

60、有益技术效果

61、本发明人发现，本发明中的化合物具有良好的polθ抑制活性，ic50均小于阳性对照药art558或专利cn114846003a中的e1化合物。本发明提供了一类结构新颖、活性强的polθ抑制剂化合物，该类化合物在预防和/或治疗polθ抑制有关的适应症比如mtap表达的减少或缺失、mtap基因的缺失、mtap蛋白功能的减少等具有良好的应用前景。