作为AAK1抑制剂的氮杂环类化合物的制作方法

本发明属于药物领域，具体涉及可抑制连接蛋白相关激酶1(adaptor associatedkinase1)(aak1)活性的含氮杂环类化合物、包含上述化合物的组合物及其在制备用于治疗连接蛋白相关激酶1活性介导的疾病或病症的药物中的用途。

背景技术：

1、连接蛋白相关激酶1(aak1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的ark1/prk1家族的成员。aak1mrna以被称为短形式和长形式的两种剪切形式存在。长形式占主导且在脑和心脏中高度表达(henderson and conner,mol.biol.cell.2007,18,2698-2706)。aak1富集在突触体制备物(synaptosomal preparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。aak1调节网格蛋白(clatherin)包覆的细胞内吞作用，其为突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。aak1与ap2复合物结合，该复合物为使受体运载物(cargo)与网格蛋白包覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与aak1的结合刺激aak1激酶活性(conner et.al.,traffic 2003,4,885-890；jackson et.al.,j.cell.biol.2003,163,231-236)。aak1磷酸化ap-2的mu-2亚基，其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序(sorting motif)结合(ricotta et.al.,j.cell bio.2002,156,791-795；conner and schmid,j.cellbio.2002,156,921-929)。mu2磷酸化对于受体摄入不是必需的，但磷酸化提高了内化的效率(motely et.al.,mol.biol.cell.2006,17,5298-5308)。

2、aak1已被鉴定为pc12细胞中神经调节蛋白-1/erbb4信号传导的抑制剂。经由rna干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂k252a(其抑制aak1激酶活性)处理使aak1表达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生(outgrowth)的增强。这些处理导致erbb4表达增加和erbb4在质膜中或在质膜附近累积增加(kuai et.al.,chemistry and biology 2011,18,891-906)。nrg1和erbb4为推定的(putative)精神分裂症敏感基因(susceptibilitygene)(buonanno,brain res.bull.2010,83,122-131)。两种基因中的snp与多种精神分裂症内表型有关(greenwoodet.al.,am.j.psychiatry 2011,168,930-946)。神经调节蛋白1和erbb4ko小鼠模型已显示精神分裂症相关的形态变化和行为表型(jaaro-peled et.al.,schizophrenia bulletin2010,36,301-313；wenet.al.,proc.natl.acad.sci.usa.2010,107,1211-1216)。此外，aak1基因的内含子中单核苷酸多态性(polymorphism)与帕金森病的发作年龄有关(latou relleet.al.,bmc med.genet.2009,10,98)。这些结果表明抑制aak1活性可用于治疗精神分裂症(schizophrenia)、精神分裂症中的认知缺陷(cognitivedeficit)、帕金森病(parkinson’s disease)、神经病理性疼痛(neuropathic pain)、双相型精神障碍(bipolar disorder)和阿尔茨海默病(alzheimers disease)。

3、cn106458994a、cn108290843a、wo2023284838a等文献公开了诸多aak1抑制剂化合物，j.med.chem.2022,65,4457-4480公开了抑制aak1活性的化合物bms-986176/lx-9211。

技术实现思路

1、发明概述

2、本发明人进行了广泛的研究，发现了本发明提供的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，具有强烈的aak1抑制功能，克服了现有技术中aak1抑制功能的不足。本发明提供的含氮杂环化合物对aak1具有良好的抑制作用。

3、本发明通过以下技术方案解决了以上的技术问题。

4、一方面，本发明提供了如式i所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐：

5、

6、其中，

7、x1、x2、x3各自独立地选自n或者cr2；

8、环a选自：

9、

10、r1、r2、r3各自独立地选自氢、氨基、-co2h、卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、甲氨酰基、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、c3-6环烷基、含有1-3个选自n、s、o的杂原子的4-6元杂环烷基；

11、r4、r5、r6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6环烷基、羟基c1-6烷基、含有1-3个选自n、s、o的杂原子的4-6元杂环烷基；

12、或者r4和r5与各自所连接的碳原子一起形成c3-6环烷基、含有1-3个选自n、s、o杂原子的4-6元杂环烷基、或者双键；

13、n选自0、1、2、3、4，当n大于1的时候，r1可以相同也可以不同。

14、作为优选的技术方案，r1选自氢、氟、氯、-co2h、氰基、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氨酰基。

15、作为优选的技术方案，其中r2选自氢、甲基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基。

16、作为优选的技术方案，其中r3选自甲基，r4、r5、r6各自独立地选自氢、甲基、卤素、烯基、含有1-3个选自n、s、o的杂原子的4-6元杂环烷基。

17、作为优选的技术方案，其中r4、r5与各自所连接的碳原子一起形成含有1-3个选自n、s、o杂原子的4-6元杂环烷基、或者双键。

18、作为优选的技术方案，其中选自如下基团：

19、

20、第二方面，本发明提供了式i-1所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐：

21、

22、其中，r1、r2、环a、n、r4、r5、r6、x1、x2、x3如前面所定义。

23、第三方面，本发明提供了式i-2所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐：

24、

25、其中，x1、x2、x3、r1、r2、环a、n前面所定义。

26、第四方面，本发明提供了式i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐：

27、

28、其中，r1、环a、n如前面所定义。

29、作为优选的技术方案，本发明提供的化合物包括但不限于下面所述化合物：

30、

31、

32、

33、第五方面，本发明提供了一种药物组合物，含有前文所述的任一项技术方案的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

34、本发明还提供了前文所述的任一项技术方案的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，或者药物组合物，在制备用于治疗连接蛋白相关激酶1活性介导的疾病或病症的药物中的用途。

35、作为优选的技术方案，所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、帕金森病、精神分裂症、糖尿病周围神经痛、带状疱疹后遗神经痛。

36、本发明中所述化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐的用量在每种情况下均以游离碱的形式计算。

37、本发明人发现，该类化合物是高效的aak1抑制剂，具有极强的aak1抑制活性，可以用于制备预防和/或治疗aak1活性介导的疾病或病症的药物，包括阿尔茨海默病、双相型精神障碍、金森病、精神分裂症、糖尿病周围神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛或周边神经病等。本发明基于以上发现而得以完成。

38、发明详述

39、下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

40、本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本技术整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。

41、根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，那么本发明包括全部互变异构形式。

42、本发明的化合物具有不对称中心，本发明中含有不对称取代原子的化合物可以被分离成光学活性或消旋形式，本领域技术人员知晓如何制备光学活性形式，比如通过消旋体拆分或者由光学活性的起始原料合成。除非特别说明具体的立体化学或异构体形式，本发明包括所有手性、非对映异构体和消旋体。制备本发明化合物的方法及其中间体属于本发明的一部分。本发明化合物的所有互变异构体也属于是本发明的一部分。

43、单数形式“一个”，“一种”和“该”涵盖复数指代，除非上下文另外明确指出。

44、如本文所用，术语“可选的”或“可选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情况以及其中事件或情况不发生的情况。例如，“可选地取代的烷基”是指烷基可以被取代以及其中烷基未被取代的事件或情况。

45、术语“取代的”是指具有置换主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“由...取代”包括隐含的条件，即这样的取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地经历例如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基，其满足杂原子的化合价。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基、杂芳基、杂环基等。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基自身可以被取代。

46、如本文所述的，术语“卤素”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯、溴，特别优选氟、氯。

47、cx-y基团的表达是指包含x至y个碳原子的基团，比如“c1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。

48、如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“c1-c6烷基”时，其还可以包括c1-c4烷基、c1-c3烷基、c2-c6烷基、c2-c4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。

49、“卤代c1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基，其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘)取代，卤素取代基数目的上限等于烷基中可被取代的氢的数目的总和。没有特别的限制，卤素取代基的数目是1至该上限之间的任何整数，优选1-5个卤素取代基、1-3个卤素取代基、1-2个卤素取代基或1个卤素取代基；当卤素取代基的数目大于1时，它们可以被相同或不同的卤素取代：包括但不限于-cf3，-ch2cl，-ch2cf3，-ccl2，cf3等。

50、“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基，烷基定义如上。

51、术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的烷基基团，是指包含氧原子的烷基，这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基或丙氧基等。

52、术语“卤代烷基”是指经由卤代键联与分子其余部分连接的如上所定义的烷基。例如，c1-6卤代烷基是指经由卤代键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的卤代烷基包括但不限于-ch2cl、-chcl2、-cf3等。

53、“卤代烷氧基”是指-o-卤代烷基，当没有特别限制时，它是-o-卤代c1-8烷基，优选-o-卤代c1-6烷基，更优选-o-卤代的c1-4烷基，进一步优选-o-卤代的c1-2烷基；卤素取代基数目的上限等于可被取代基团取代的氢数目的总和，在该限制下没有特别考虑，卤素取代基的数目是1至该上限之间的任何整数，优选1-5个卤素取代、1-3个卤素取代、1-2个卤素取代和1个卤素取代基；当卤素取代基的数目大于1时，可以被相同或不同的卤素取代；非限制性实例包括单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基等。

54、“环烷基”是指取代或未取代的、饱和或部分不饱和的非芳香烃环，其可以是单环、双环或多环，并且双环或多环可以是平行环、螺环或桥环，当没有特别说明时，通常具有3至20个碳原子；当它是单环环烷基时，它优选具有3-15个碳原子，优选3-10个碳原子，更优选3-8个碳原子，更优选3-6个碳原子，进一步优选3-4个碳原子；当双环或多环环烷基时，优选4-12个碳原子，优选4-11个碳原子，更优选5-11个碳原子，更优选6-11个碳原子，进一步优选6-10个碳原子；非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、

55、“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键(c＝c)的直链烃基或支链烃基。除非另有说明，它主要含有2至18个(例如2至8个，进一步例如2至6个，进一步例如2至4个)碳原子，包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、2-己烯基；烯基可以任选被任何基团进一步取代。

56、“杂环烷基”是指含有至少一个杂原子的取代或未取代的饱和或部分不饱和的非芳香环。除非另有说明，杂环烷基是3-20元环，当它是单环杂环烷基时，它优选是3-15元，优选3-10元，更优选3-8元，进一步优选3-6元；当它是双环或多环杂环烷基时，它优选是4 -12元，优选4-11元，更优选5-11元，更优选6-11元，进一步优选6-10元；杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环。环可以是桥环、平行环和螺环，其中的杂原子选自n、s、o、p、si杂原子及其氧化态；当杂环烷基是双环或多环时，至少一个环包含至少一个杂原子，其可以是由含杂原子的环和无杂原子的环形成的双环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子作为连接点；非限制性实例包括氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己基烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环戊烯基等。

57、“氘”是指氢(h)的同位素氘。

58、如本文所用，术语“氰基”是指其中碳原子与氮原子三键合的基团。

59、如本文所用，单独或与其它术语组合的术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”意指-oh。

60、“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物保持了游离酸或游离碱的生物有效性和特征，并且游离酸与无毒的无机碱或有机碱混合，游离碱与无毒的无机碱或有机碱混合。无机或有机酸反应生成的无毒盐。

61、“药物组合物”是指本文所述的一种或多种化合物的混合物，或立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体、氘化化合物和其它成分，其中其它成分包括生理学/药学上可接受的载体和/或赋形剂。

62、“立体异构体”是指一个分子中原子在空间的不同排列所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

63、“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐与化学计量或非化学计量的溶剂通过分子间非共价键结合而形成。当溶剂是水时，它是水合物。

64、“共晶”是指药物活性成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键作用下结合形成的晶体，其中api和ccf的纯态均为固体，各组分之间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，包括在两种中性固体之间形成的二元共晶和在中性固体和盐或溶剂化物之间形成的多元共晶。

65、术语“疾病”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病有关。例如，本发明所述阿尔茨海默病、双相型精神障碍、金森病、精神分裂症、糖尿病周围神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛或周边神经病相关疾病。

66、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实施例包括脂质体、纳米粒等。

67、本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、静脉滴注、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

68、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

69、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

70、本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

71、有益技术效果

72、本发明人意外的发现，本发明中的化合物具有出乎意料的良好的akk1抑制活性，ic50或ec50相当于或小于阳性对照药即bms-986176/lx-9211。本发明提供了一类结构新颖、活性强的akk1抑制剂化合物，该类化合物在预防和/或治疗akk1抑制有关的适应症比如阿尔茨海默病、双相型精神障碍、金森病、精神分裂症、糖尿病周围神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛或周边神经病等具有良好的应用前景。