一种κ阿片受体激动剂及其应用的制作方法

本发明属于生物医药，具体涉及一种高选择性κ受体活化剂的阿片样肽及其应用。

背景技术：

1、阿片类药物主要通过与己知的三种经典阿片受体μ，δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是g蛋白偶联受体家族的一员，主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。

2、其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过μ阿片受体的作用发挥镇痛效果，临床常用的镇痛药物还包含其他μ阿片受体药物，如以二氢吗啡酮、芬太尼为代表的传统类阿片药物。然而μ阿片受体类药物在长期使用后会产生多种副作用，例如耐受、依赖和呼吸抑制以及对胃肠运动的影响等，这不仅增加了治疗费用，更影响了患者康复周期。而一些非阿片类注射剂，如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药，由于其镇痛效果差，限制了其使用范围和剂量；此外还有一定的副作用，如对乙酰氨基酚增加肝脏毒性，非甾体抗炎药导致各种胃肠道疾病。

3、κ阿片受体存在于脑、脊髓、中枢和外周神经末梢、躯体和内脏一级感觉传入神经细胞体，以及免疫细胞。研究发现使用κ阿片受体激动剂可以将κ阿片受体作为干预的靶标以治疗疼痛和预防种类繁多的疾病和病况，如用于治疗痛觉增敏在内的疼痛，在眼部紊乱和眼部疼痛中的应用，在治疗尿毒症和阿片引起的瘙痒的应用等。

4、difelikefalin(商品名korsuva)是一款first in class高选择性k阿片受体(kor)完全激动剂，能够抑制产生瘙痒的外周神经元的活性，并且对其他受体(包括μ或δ阿片类受体)、离子通道或转运体无显著活性。另外，不同于小分子kor激动剂，korsuva是一款小型合成肽，主要激活外周神经元(pns)和免疫细胞表达的kors。美国fda已批准difelikefalin上市，用于接受血液透析(hd)成人慢性肾病(ckd-ap)相关中重度瘙痒症的治疗。difelikefalin已在多项不同的ⅱ期或ⅲ期研究中显示出抗瘙痒和镇痛特性，以及对急性术后疼痛(腹腔镜子宫切除术，腹侧疝和拇囊炎切除术中的iv制剂)的抑制。

5、本发明的目的是发现一种新的高活性的κ阿片受体激动剂。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供一类肽化合物，所述化合物对κ阿片受体具有高度选择性，式一种新的高活性的κ阿片受体激动剂；本发明的另一个目的是提供一种药物组合物；本发明还有一个目的是提供一种所述化合物和药物组合物的用途。

2、本发明的目的通过如下技术方案实现：

3、第一方面，本发明提供一种具有式ⅰ的κ阿片受体激动剂，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

4、d-phe-aa1-aa2-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-aa3-aa4-aa5

5、(式i)

6、其中，aa1为修饰或未修饰的d-phe，或为修饰或未修饰的d-tyr；

7、aa2为d-leu，或为d-环丙基丙氨酸；

8、aa3为-(pegm1(ch2)m2co)m3-，或为(aa6)m4，或为不存在，其中：

9、m1为1至10的整数；

10、m2为1至5的整数；

11、m3为1至5的整数；

12、m4为1至5的整数；

13、aa6为aeea，或为gly，或为d型或l型的ala，或为d型或l型的leu，或为d型或l型的phe，或为d型或l型的ser，或为d型或l型的thr，或为d型或l型的tyr，或为d型或l型的asp，或为d型或l型的glu，或为d型或l型的gln，或为d型或l型的lys，或为d型或l型的arg，或为d型或l型的his；

14、aa4为(aa7)n，或为不存在，其中：

15、n为1至10的整数；

16、aa7为d型或l型的lys，或为d型或l型的dap，或为d型或l型的dab，或为d型或l型的orn，或为d型或l型的dah，或为d型或l型的dao；

17、aa5为oh，或为nh2。

18、优选的，aa1为修饰的d-phe，所述修饰的d-phe选自d-phe(2-f)、d-phe(4-f)、d-phe(2-cl)、d-phe(4-cl)、d-phe(2-br)、d-phe(4-br)、d-phe(2-i)、d-phe(4-i)、d-phe(4-me)、d-phe(4-et)、d-phe(4-ipr)、d-phe(4-nh2)、d-phe(4-nhch3)、d-phe(4-nhch2ch3)、d-phe(4-nhch(ch3)2)、d-phe(4-n(ch3)2)或d-phe(4-n(ch3)ch2ch3)。

19、优选的，aa1为修饰的d-tyr，所述修饰的d-tyr选自d-tyr(me)、d-tyr(et)、d-tyr(ch2cf3)或d-tyr(ipr)。

20、进一步的，所述κ阿片受体激动剂具有式ⅱ所示的结构，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

21、d-phe-aa1-aa2-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-r-(aa8)p-nh2(oh)

22、(式ⅱ)

23、如没有特别说明，本发明涉及的结构通式中的“-nh2(oh)”表示-nh2或-oh。

24、其中，aa1为修饰的d-phe，或为修饰的d-tyr，具体修饰方式如上所述；

25、aa2为d-leu，或为d-环丙基丙氨酸；

26、r存在或不存在，当r存在时，r选自-pegm1ch2co-、-aeean1-或-glyn2-；其中：

27、m1为1-5之间的整数，具体选自1、2、3、4、5；

28、n1为1-5之间的整数，具体选自1、2、3、4、5；

29、n2为1-5之间的整数，具体选自1、2、3、4、5；

30、aa8为lys，或为d-lys，p为0-6之间的整数，具体选自0、1、2、3、4、5、6；当p为0时，表示aa8不存在。

31、在本发明的一个可选实施方案中，所述κ阿片受体激动剂具有式ⅲ所示的结构，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

32、d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-r1-(aa8)p1-nh2(oh)

33、(式ⅲ)

34、其中，d-tyr(x)表示修饰的d-tyr，所述修饰的d-tyr选自d-tyr(me)、d-tyr(et)、d-tyr(ch2cf3)或d-tyr(ipr)。

35、r1存在或不存在，当r1存在时，r1选自-pegk1ch2co-或-glyn2-；其中：

36、k1为1-5之间的整数，具体选自1、2、3、4、5；

37、n2为1-5之间的整数，具体选自1、2、3、4、5；

38、aa8为lys，或为d-lys，p1为0-6之间的整数，具体选自0、1、2、3、4、5、6；当p2为0时，表示aa8不存在。

39、在本发明的一个可选实施方案中，所述κ阿片受体激动剂具有式ⅳ所示的结构，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

40、d-phe-d-tyr(x)-d-环丙基丙氨酸-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-r2-(aa8)p2-nh2(oh)

41、(式ⅳ)

42、其中，d-tyr(x)表示修饰的d-tyr，所述修饰的d-tyr选自d-tyr(me)、d-tyr(et)或d-tyr(ipr)。

43、r2存在或不存在，当r2存在时，r2为-pegk2ch2co-；其中：

44、k2为1-5之间的整数，具体选自1、2、3、4、5；

45、在本发明的最优选实施例中，所述k2为1、2、3；

46、aa8为lys，或为d-lys，p3为0-6之间的整数，具体选自0、1、2、3、4、5、6；当p3为0时，表示aa8不存在；

47、在本发明的最优选实施例中，所述p3为0，或为1。

48、在本发明的一个可选实施方案中，所述κ阿片受体激动剂具有式ⅴ所示的结构，及其立体异构体和药学上可接受的盐：

49、d-phe-d-phe(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-(aa8)p3-nh2(oh)

50、(式ⅴ)

51、其中，d-phe(x)表示修饰的d-phe，所述修饰的d-phe选自d-phe(2-f)、d-phe(4-f)、d-phe(2-cl)、d-phe(4-cl)、d-phe(2-br)、d-phe(4-br)、d-phe(2-i)、d-phe(4-i)、d-phe(4-me)、d-phe(4-et)、d-phe(4-ipr)、d-phe(4-nh2)。

52、aa8为lys，或为d-lys，p3为0-6之间的整数，具体选自0、1、2、3、4、5、6；当p3为0时，表示aa8不存在；

53、在本发明的最优选实施例中，所述p3为0，或为1。

54、进一步优选的，所述κ阿片受体激动剂的结构式选自1)-10)中的一种或多种：

55、1)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酸-nh2(oh)

56、2)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-nh2(oh)

57、3)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-(aa8)q-nh2(oh)

58、4)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-pegk1ch2co-aa8-nh2(oh)

59、5)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-glyn2-aa8-nh2(oh)

60、6)d-phe-d-tyr(x)-d-环丙基丙氨酸-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-nh2(oh)

61、7)d-phe-d-tyr(x)-d-环丙基丙氨酸-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-aa8-nh2(oh)

62、8)d-phe-d-tyr(x)-d-环丙基丙氨酸-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-pegk2ch2co-aa8-nh2(oh)

63、9)d-phe-d-phe(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-nh2(oh)

64、10)d-phe-d-phe(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-aa8-nh2(oh)

65、在上述结构式中，aa8为lys，或为d-lys；其中，

66、在式1)中，d-tyr(x)为d-tyr(et)；

67、在式2)-3)中，d-tyr(x)为d-tyr(me)，或为d-tyr(et)，或为d-tyr(ch2cf3)，或为d-tyr(ipr)，q为1，或为2，或为3，或为4，或为5，或为6；

68、在式4)-8)中，d-tyr(x)为d-tyr(et)，

69、k1为1，或为2，或为3，或为4，或为5；

70、n2为1，或为2，或为3，或为4，或为5；

71、k2为1，或为2，或为3；

72、在式9)中，d-phe(x)为d-phe(4-f)，或为d-phe(4-cl)，或为d-phe(4-br)，或为d-phe(4-i)；

73、在式10)中，d-phe(x)为d-phe(4-f)，或为d-phe(4-cl)，或为d-phe(4-br)，或为d-phe(4-i)，或为d-phe(4-me)，或为d-phe(4-et)，或为d-phe(4-ipr)，或为d-phe(4-nh2)；

74、第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明提供的κ阿片受体激动剂，及其立体异构体和药学上可接受的盐。

75、进一步，所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体。

76、第三方面，本发明提供一种所述κ阿片受体激动剂，及其立体异构体和药学上可接受的盐，和/或所述药物组合物在制备用于预防和/或缓解瘙痒和/或镇痛药物中的应用。

77、本发明提供的κ阿片受体激动剂对κ阿片受体具有高度选择性，其活性是目前已上市药物difelikefalin的3-15倍，药物活性高，可用于治疗预防和/或缓解瘙痒和/或镇痛。