苯甲酰基吡咯并嘧啶类衍生物及其用途和制备方法与流程

本发明涉及医药领域，内容包括一类苯甲酰基吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法；本发明还涉及所述化合物在制备抗癌药物中的应用。

背景技术：

1、btk，布鲁顿氏酪氨酸激酶，是b细胞受体(bcr)信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与b细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于btk小分子抑制剂特异性非常好，在b细胞类恶性肿瘤及一些b细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，btk抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。

2、ibrutinib，是第一代共价btk抑制剂，ic50为0.5nm。2013年，fda批准用于治疗套细胞淋巴瘤，后相继批准慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、移植物宿主病，等。ibrutinib还是存在诸多不足，如靶点的选择性问题，可能导致相关的出血、腹泻、皮疹、房颤等问题；再如由于btk蛋白481位的半胱氨酸突变为丝氨酸，所带来的耐药问题等。

3、acalabrutinib，是第二代共价btk抑制剂，ic50为3nm，很大程度上改善了第一代btk抑制剂的选择性问题。2017年获得fda批准，用于治疗套细胞淋巴瘤，后获批了慢性淋巴细胞白血病的适应症。但尚无法解决cys481突变引起的耐药问题。

4、pirtobrutinib，是第三代btk抑制剂，也是第一款非共价型btk抑制剂首创新药。2023年获得fda批准，用于三线及以上系统治疗(包括接受其他btk抑制剂的治疗)的成人复发难治性套细胞淋巴瘤。与目前上市的共价btk抑制剂不同，pirtobrutinib不与c481产生共价结合，因此不会受到耐药c481突变对活性造成的抑制，有望克服共价btk抑制剂的耐药性。

5、hck是src家族激酶造血干细胞激酶，其异常活化会驱动血液恶性肿瘤的形成，研究表明hck水平增高造成结直肠癌患者生存期缩短，抑制hk活性，可抑制肿瘤相关巨噬细胞的选择性活化及结肠癌异种移植瘤的生长。因此hck可作为恶性实体瘤的治疗靶点。

技术实现思路

1、本发明提供式ⅰ所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：

2、其中，

3、x为nh、c或o；

4、x1、x2、w、w2、w3分别独立地选自c、n、o；

5、a、b、m分别表示w、w2、w3的个数，分别独立的选自0或1或2或3；

6、n为0或1；

7、e为化学键，表示任意合理的构象；

8、r1选自h、卤素、c1-3烷基；r1的个数为1或2或3，r1位于苯环任意合理的位置；

9、r2选自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-8元杂环基，其中5-8元杂环基可进一步被c1-6烷基取代；

10、所述ra、rb分别独立地选自c1-6烷基；

11、r3选自h、取代或未取代的c1-6烷基、-nhcorc、-c(＝o)rc、-nhs(o)2rc；所述c1-6烷基的取代基选自oh、nh2、-oc(＝o)rc；所述rc选c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基；r4选自h、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

12、所述杂环基含有1-3个杂原子，所述杂原子选自n、o、s。

13、如式ⅰ所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，w为c，a为1，如式ⅱ所示，其中，x为nh或o，b为1，m为0或1，w2、w3分别独立选自c、n、o；r1选自h或卤素，r1的个数为1或2，r1位于苯环任意合理的位置；x1、x2分别独立地选自c或n；

14、n为0或1；

15、r2选自取代或未取代的c1-6烷基、c3-6环烷基、取代或未取代的5-8元杂环基；

16、所述c1-6烷基的取代基选自c1-4烷氧基、5-8元杂环基、所述5-8元杂环基的取代基为c1-6烷基；

17、所述ra、rb分别独立地选自c1-4烷基；

18、r3选自h、取代或未取代的c1-4烷基、-nhcorc、-c(＝o)rc、-nhs(o)2rc；所述rc选c1-4烷基、c2-4烯基、c3-6环烷基，所述c1-6烷基的取代基选自oh、nh2；

19、r4选自h、卤素或c1-3烷氧基。

20、如式ⅰ所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，w为c，a为1，x为nh，如式ⅲ所示，其中，b为1，m为0或1，w2、w3分别独立选自c、n、o；

21、r1选自h或卤素，r1的个数为1或2，r1位于苯环任意合理的位置；

22、x1、x2分别独立地选自c或n；

23、n为0或1；

24、r2选自取代或未取代的c1-6烷基、c3-6环烷基、取代或未取代的5-8元杂环基；

25、所述c1-6烷基的取代基选自c1-4烷氧基、5-8元杂环基、所述5-8元杂环基的取代基为c1-6烷基；

26、所述ra、rb分别独立地选自c1-4烷基；

27、r3选自h、取代或未取代的c1-4烷基、-nhcorc、-c(＝o)rc、-nhs(o)2rc；所述rc选c1-4烷基、c2-4烯基、c3-6环烷基，所述c1-6烷基的取代基选自oh、nh2；

28、r4选自h、卤素或c1-3烷氧基。

29、如式ⅰ所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，r4为h，n为0，w为c，a为1，x为n，如式ⅳ所示，其中，

30、r1选自h、卤素、c1-3烷基；

31、r2选自取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基；所述取代基选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、5-8元杂环基；所述杂环基含有1-2个选自n、o、s的杂原子；所述ra、rb分别独立地选自c1-3烷基；

32、x1、x2、w2、w3分别独立地选自c、n、o；

33、b、m分别独立地为1或2；

34、r3选自取代或未取代的c1-3烷基，所述取代基为oh、nh2。

35、进一步地，r1选自h或卤素。

36、如式ⅳ所示所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，r1选自h、卤素，r1位于苯环的对位；r2选自取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基；所述取代基选自c1-3烷基、5-6元杂环基；所述杂环基含有1-2个选自n、o、s的杂原子；所述ra、rb分别独立地选自c1-3烷基；x1、x2为n；w2、w3为c；b、m分别独立地为1或2。

37、进一步地，所述r1选自h、f、br、i。

38、在一些实施例中，所述r1为h或f。

39、进一步地，所述r2选自选自取代或未取代的c1-3烷基、取代或未取代的c1-3烷氧基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环基；所述取代基选自c1-3烷基、c1-36烷氧基、5-6元杂环基，其中5-6元杂环基可进一步被c1-3烷基取代；所述ra、rb分别独立地选自c1-3烷基。

40、进一步地，所述r2选自取代或未取代的c1-3烷基、c3-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环基；所述c1-3烷基的取代基选自c1-3烷氧基、5-6元杂环基、所述5-6元杂环基的取代基为c1-烷基；所述ra、rb分别独立地选自c1-3烷基。

41、进一步地，所述r2选自被取代的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷；所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2。

42、在一些实施例中，所述r2选自甲基、甲基哌嗪、环丙基、环丁基、乙基哌嗪基、-ch2ch2n(ch3)2、甲氧基、-n(ch3)2、-ch2ch2n(ch2ch3)2、-ch2ch2-o-ch3。

43、在某些实施例中，式i所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(4-氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-氟苯基)(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-氟苯基)(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(3-吗啉丙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；n-((1s，4s)-4-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺；n-((1s，4s)-4-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺；(4-氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((4-(4-(-4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(3,4-二氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((1-环丁基-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；(r)-1-(3-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(r)-1-(3-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(r)-1-(3-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(r)-1-(3-((2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(r)-1-(3-((5-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丁酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)环丙烷甲酰胺；(2-氟苯基)(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙烷-1-磺酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)环丙烷磺酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺；(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((5-异丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；n-((1r，4r)-4-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺；n-((1r，4r)-4-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺；(3-氟苯基)(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；n-((1r，4r)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺；(4-氟苯基)(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(r)-(4-氟苯基)(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(s)-(4-氟苯基)(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮。

44、在某些实施例中，式i所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(4-氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-氟苯基)(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-氟苯基)(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(3-吗啉丙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；n-((1s，4s)-4-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺；n-((1s，4s)-4-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)异丁酰胺；(4-氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((4-(4-(-4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(3,4-二氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((1-环丁基-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；(r)-1-(3-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(r)-1-(3-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(r)-1-(3-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(r)-1-(3-((2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(r)-1-(3-((5-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丁酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)环丙烷甲酰胺；(2-氟苯基)(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙酰胺；n-((1s，4s)-4-((5-(4-氟苯甲酰基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙烷-1-磺酰胺。

45、在某些实施例中，式i所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(4-氟苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-氟苯基)(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(4-氟苯基)(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-2-((1-(3-吗啉丙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮；(2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮；(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮。

46、本发明提供一种制备式i化合物的方法，包含其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药的方法，包括如下步骤：

47、

48、1)2,4-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶与反应得到t1化合物；优选该反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为极性溶剂；优选所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮。

49、2)化合物t1与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(sem-cl)在加热条件下反应得到t2化合物；优选地，该反应温度为30～60℃；

50、该反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂：n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、乙二醇二甲醚、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的至少的一种；

51、该反应在碱性条件下进行，所述碱为无机碱或有机碱，其中无机碱选自氨、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，有机碱选自乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-稀、n-甲基吗啉中至少一种；

52、3)t2化合物与胺t3在加热条件下反应得到t4化合物；

53、优选地，该反应温度为80～100℃；

54、该反应是在有机溶剂和碱条件下进行，所述碱和有机溶剂独立选自步骤2)中的相关限定；

55、4)t4化合物与胺t5在加热条件下反应得到t6化合物，优选地，该反应温度为100～130℃；该反应是在有机溶剂和碱条件下进行，所述碱和有机溶剂独立选自步骤2中的相关限定；

56、该反应为应用钯催化剂和有机膦配体的buchwald-hartwig偶联反应，所用的钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯，所用的有机膦配体包含但不限于2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；

57、5)t6化合物在酸条件下脱三甲基硅基乙氧基甲基(sem基团)，其中所述酸为无机酸或有机酸，其中无机酸选自氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸，氢碘酸、硝酸、亚硝酸、偏磷酸中至少一种，其中有机酸选自乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羟基乙酸、氨基磺酸、对甲苯磺酰酸、乙二胺四乙酸(edta)、乙二酸、柠檬酸中至少一种；

58、6)步骤5所得产品在碱的条件下中和得到式ⅰ化合物；

59、所述碱为无机碱或有机碱，其中无机碱选自氨、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，有机碱选自乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-稀、n-甲基吗啉中至少一种。

60、其中，r1、r2、r3、r4、x、x1、x2、w、w2、w3、a、b、m、n、e如前文所定义，e为保护基，选自sem基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、乙酰基、三氟乙酰基、芴甲氧羰基、苄基。

61、本发明在于提供一种含有有效剂量的本发明化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的药用辅料制成的药物组合物。本发明化合物可单独或者与一种或一种以上药用载体制成不同剂型，例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂或注射剂等，具体为如静脉输注、皮下输注、肌肉输注、腹腔内输注、透皮输注和直接输注到组织中，以供临床口服、注射或局部用药。

62、当本发明的药物组合物以口服制剂的形式制备时，本领域已知的成分可以不受限制地用作药学上可接受的载体，只要它们不干扰活性成分的活性表达即可。载体可以包括，例如赋形剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、表面活性剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂等，但不限于此。

63、当本发明的药物组合物以肠胃外剂型制备时，由于其施用通常绕过受试者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型通常是无菌的或能够在施用于受试者之前进行灭菌。肠胃外剂型包括但不限于，准备用于注射的溶液，准备溶解或悬浮在药学上可接受的媒介物中用于注射的干制品，准备用于注射的混悬液，以及乳液。可用于提供肠胃外剂型的合适载体/媒介物是本领域技术人员所熟知的，包括但不限于：注射用水usp；水媒介物，例如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；水可混溶的媒介物，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；和无水媒介物，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。

64、在这些不同制剂中，本发明化合物的含量可以是0.1％-99.9％。本发明化合物的给药量可以是0.001-10000mg/kg/0.3天，根据临床需要可以适度调整。

65、本发明所述的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱加成盐，或其溶剂化物、水合物。

66、本发明提供所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备防治btk相关疾病药物中的应用。所述疾病包括自身免疫性疾病或肿瘤。所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎或狼疮或缓解中、重度新冠等；所述肿瘤为b细胞恶性肿瘤。一系列肿瘤细胞测试结果表明，本发明的化合物具有良好的抗btk激酶活性，其ic50值均处于纳摩尔级，与阳性对照药fenebrutinib(gdc-0853)、nemtabrutinib(arq531)、pirtobrutinib(loxo-305)的活性相当，部分化合物明显优于阳性药。

67、本发明提供所述化合物，其立体异构体，其前药，其代谢产物或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备肿瘤药物中的应用。

68、所述肿瘤为b细胞恶性肿瘤。

69、所述肿瘤选自淋巴瘤、白血病、前列腺癌、胃癌。

70、具体的，所述肿瘤选自弥漫大b淋巴瘤、慢性髓原白血病、套淋巴瘤、burkitt’s淋巴瘤、前列腺癌、胃癌。

71、所述肿瘤选自造血或淋巴组织肿瘤。

72、所述造血或淋巴组织肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征、前体淋巴细胞肿瘤或其他恶性造血组织肿瘤。

73、所述非霍奇金淋巴瘤选自成熟b细胞淋巴瘤或前体淋巴细胞肿瘤。

74、所述成熟b细胞肿瘤选自滤泡性淋巴瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤、成熟b细胞肿瘤伴白血病行为、浆细胞肿瘤、其他特指的成熟b细胞肿瘤或淋巴瘤。

75、所述弥漫大b细胞淋巴瘤选自原发纵隔大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、原发中枢神经系统弥漫大b细胞淋巴瘤、原发皮肤弥漫大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤。

76、所述成熟b细胞肿瘤伴白血病行为选自慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤。

77、所述浆细胞肿瘤选自浆细胞骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、浆细胞白血病、单克隆免疫球蛋白沉积病。

78、所述其他特指的成熟b细胞肿瘤或淋巴瘤选自淋巴结边缘区淋巴瘤、胃黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤、胃或皮肤以外的结外边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤包括伯基特白血病、脾边缘区b细胞淋巴瘤、玻璃体视网膜淋巴瘤。

79、所述前体淋巴细胞肿瘤选自前体b淋巴母细胞肿瘤。

80、所述前体b淋巴母细胞肿瘤选自b淋巴母细胞白血病或b淋巴母细胞淋巴瘤。

81、所述骨髓增殖性肿瘤选自慢性髓细胞性白血病。

82、所述恶性造血组织肿瘤选自急性白血病、髓系白血病、慢性髓系白血病、淋巴细胞白血病。

83、一系列肿瘤细胞测试结果表明：本发明提供了一类结构新颖的btk抑制活性化合物，与现有的化合物相比，本发明的化合物具有更低的肿瘤细胞抑制浓度。本发明化合物对btk激酶的抑制活性均在纳摩尔级别，具体在小于1nm的范围，部分化合物的抑制活性在0.01-0.1nm范围。

84、本发明的btk抑制剂具备优异的药物的活性和选择性，更低的毒副作用和较好的理化性质，同时发现应对hck激酶，可协同治疗携带c481s耐药突变的淋巴瘤等肿瘤疾病。

85、本发明提供一种治疗b细胞恶性肿瘤的方法，包括将治疗有效量的上述的所述化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐及其药物组合物施用于受试者或患者。

86、本发明提供的化合物对btk激酶具有优异的抑制活性。本发明提供的化合物具备极大的产业化和商品化前景以及市场价值，经济效益显著。

87、虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但对本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅通过举例的方式提供。现在，本领域技术人员会想到不背离本发明的许多改变、变化和替代。应理解的是，对本发明所述的本发明实施方案的各种替代可用于实施本发明。所附权利要求旨在限定本发明范围，并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同形式。

88、某些化学术语

89、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。

90、应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本技术主题作任何限制。在本技术中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”都属非限制性描述。

91、可在参考文献(包括carey and sundberg"advanced organic chemistry 4thed."vols.a(2000)and b(2001),plenum press,new york)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本技术的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

92、当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，ch2o等同于o ch2。

93、本技术所述的“化合物”是指包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。本技术化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本技术的含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。本技术化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。本技术的化合物还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。也就是说，本技术的化合物包括部分氢或全部氢(h)被氚(t)和/或氘(d)所替代的化合物；还包括部分或全部12c被13c和/或14c替代的化合物；以及其他同位素(如n,o,p,s)之间替代的化合物,如14n与15n；18o与17o；31p与32p；35s与36s等。本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以r或s构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以e(反式)或z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的异构体，如立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。

94、术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

95、本文所用c1-3或c1-3是指该部分中具有1-3个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子。因此，举例而言“c1-3烷基”是指在有1-3个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基。

96、本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的脂肪族烃类。本文的“烷基”优选可具有1-10个碳原子，例如具有1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子或1-3个碳原子。本文的烷基实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基等。

97、本文组合使用的“烷基”包括与其他基团结合的烷基，例如烷氧基中的烷基。

98、术语“5-12元杂芳环”是指环内具有4至11个碳原子和1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至12元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团。

99、本文单独或组合使用的术语“卤素”选自f,cl,br,i。

100、本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。

101、本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种活性物质(如本技术的化合物)的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

102、本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。

103、本文所用术语“药学可接受的”是指不影响本技术化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

104、本文所用术语“药物组合物”是指本技术的化合物与至少一种药学可接受的物质相混的混合物。所述药学可接受的物质包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。

105、本文所用术语“载体”是指相对无毒的物质，其有助于将本技术的化合物引入到细胞或组织中。

106、本文所用术语“药学可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本技术化合物还包括药学可以接受的盐。药学可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本技术药学可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在remingtong’s pharmaceutical scicences,17th ed.,mackpublishing company,easton,pa.,1985,p.1418和journal of pharmaceutical science,66,2(1977)中。

107、除特别指示外，本技术中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。

108、“btk”是指布鲁顿氏酪氨酸激酶。

109、本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于本发明化合物游离碱形式的分子量计算得到。

110、文中的r1、nh2、ch3等表述方式没有特殊说明下，等同于r1、nh2、ch3。