哌嗪吲哚糖皮质激素受体拮抗剂的制作方法

背景技术：

1、在包括人类在内的大多数物种中，生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。在啮齿动物中，生理性糖皮质激素是皮质酮。糖皮质激素是响应acth(促肾上腺皮质激素)而分泌的，其显示生理节律变化和响应应激和食物的升高。皮质醇水平在数分钟内响应于对于许多物理和生理应激，包括外伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是一种类固醇且通过结合胞内糖皮质激素受体(gr)发挥作用。在人中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合gr-α；和缺失50个羧基端残基的gr-β同种型。由于这些残基包含配体结合结构域，因此gr-β无法结合天然配体，并且被组成型定位于细胞核中。

2、皮质醇的生物学效应(包括由高皮质醇血症导致的效应)可以使用受体调节剂(诸如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在gr水平上调节。几种不同类型的药剂能够阻断gr激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过结合gr来抑制激动剂有效结合和/或激活gr的能力的组合物。据发现，一种此类已知的gr拮抗剂米非司酮是人体中有效的抗糖皮质激素剂(bertagna(1984)j.clin.endocrinol.metab.59:25)。米非司酮以高亲和力结合至gr，解离常数(kd)为10-9m(cadepond(1997)annu.rev.med.48:129)。

3、皮质醇(和皮质酮)也结合至盐皮质激素受体mr。皮质醇对mr的亲和力高于对gr的亲和力，在正常生理条件下，mr通常认为被完全结合。在应激条件下，皮质醇浓度增加，并且gr被结合。mr还结合至盐皮质激素醛固酮，醛固酮和皮质醇具有相似的对mr的亲和力。然而，糖皮质激素的循环水平是盐皮质激素的大约100倍。使皮质醇(和皮质酮)失活的酶(11-β羟基类固醇脱氢酶1)存在于盐皮质激素靶组织中，以防止被糖皮质激素过度刺激。

4、当将类固醇施用于有需要的受试者时，它既可以提供预期的治疗效果，也可以提供负面副作用。本领域需要用于选择性调节gr的新组合物和方法。令人惊讶的是，本发明满足了这些和其他需求。

技术实现思路

1、在一个实施方案中，本发明提供了式j的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中

4、r1是具有3至12个环成员和1至4个各自是n、o或s的杂原子的杂环烷基，苯基，具有5至10个环成员和1至5个各自是n、o或s的杂原子的杂芳基，所述杂环烷基、所述苯基或所述杂芳基各自独立地被0至5个r1a基团取代；

5、每个r1a独立地是c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-oh、氧代基、-cn、-c(o)n(r1b)(r1c)、c3-10环烷基或具有3至12个环成员和1至4个各自是n、o或s的杂原子的杂环烷基；

6、每个r1b和r1c独立地是氢、c1-6烷基或具有1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子的3至8元杂环烷基；

7、a1、a2、a3和a4各自独立地是＝cr2-或＝n-；

8、每个r2独立地是氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、羟基或-cn；

9、l2是-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)n(r3)-、-s(o)2-或-s(o)2n(r3)-；

10、r3是氢或c1-6烷基；

11、r4是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、-o-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基和所述杂芳基各自独立地被0至5个r4a基团取代；

12、或者，r3和r4与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个另外的各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

13、每个r4a独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、-oh、氧代基、-c(o)r4b、-c(o)or4b、-oc(o)r4b、-oc(o)or4b、-c(o)n(r4b)(r4c)、-n(r4b)c(o)r4c、-oc(o)n(r4b)(r4c)、-n(r4b)c(o)or4c、-s(o)2r4b、-s(o)2n(r4b)(r4c)、-n(r4b)s(o)2r4c、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、-o-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

14、每个r4b和r4c是氢或c1-6烷基；

15、r5是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基-or5a、-c(o)r5a、c1-6烷基-c(o)r5a、-c(o)or5a、-c(o)n(r5a)(r5b)、-s(o)2r5a、-s(o)2n(r5a)(r5b)、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0至4个r5c基团取代；

16、每个r5a和r5b独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、羟基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0至4个r5d基团取代；

17、或者，r5a和r5b与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个另外的各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

18、每个r5c独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、氧代基、-oh、-c(o)r5c1、-c(o)or5c1、-oc(o)r5c1、-oc(o)or5c1、-c(o)n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)c(o)r5c2、-oc(o)n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)c(o)or5c2、-s(o)2r5c1、-s(o)2n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)s(o)2r5c2、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个杂环烷基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

19、每个r5c1和r5c2独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个杂环烷基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

20、或者，r5c1和r5c2与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

21、每个r5d独立地是c1-6烷基或卤素；

22、每个r6独立地是氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基或氧代基；

23、下标m是0、1、2、3、4或5；并且

24、下标n是1或2。

25、在另一个实施方案中，本发明提供了式i的化合物：

26、

27、或其药学上可接受的盐，其中

28、r1是具有3至12个环成员和1至4个各自是n、o或s的杂原子的杂环烷基，苯基，具有5至10个环成员和1至5个各自是n、o或s的杂原子的杂芳基，所述杂环烷基、所述苯基或所述杂芳基各自独立地被0至5个r1a基团取代；

29、每个r1a独立地是c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-oh、氧代基、-cn、-c(o)n(r1b)(r1c)、c3-10环烷基或具有3至12个环成员和1至4个各自是n、o或s的杂原子的杂环烷基；

30、每个r1b和r1c独立地是氢、c1-6烷基或具有1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子的3至8元杂环烷基；

31、a1、a2、a3和a4各自独立地是＝cr2-或＝n-；

32、每个r2独立地是氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、羟基或-cn；

33、l2是-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)n(r3)-、-s(o)2-或-s(o)2n(r3)-；

34、r3是氢或c1-6烷基；

35、r4是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、-o-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基和所述杂芳基各自独立地被0至5个r4a基团取代；

36、或者，r3和r4与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个另外的各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

37、每个r4a独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、-oh、氧代基、-c(o)r4b、-c(o)or4b、-oc(o)r4b、-oc(o)or4b、-c(o)n(r4b)(r4c)、-n(r4b)c(o)r4c、-oc(o)n(r4b)(r4c)、-n(r4b)c(o)or4c、-s(o)2r4b、-s(o)2n(r4b)(r4c)、-n(r4b)s(o)2r4c、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、-o-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

38、每个r4b和r4c是氢或c1-6烷基；

39、r5是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基-or5a、-c(o)r5a、c1-6烷基-c(o)r5a、-c(o)or5a、-c(o)n(r5a)(r5b)、-s(o)2r5a、-s(o)2n(r5a)(r5b)、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0至4个r5c基团取代；

40、每个r5a和r5b独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、羟基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0至4个r5d基团取代；

41、或者，r5a和r5b与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个另外的各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

42、每个r5c独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、氧代基、-oh、-c(o)r5c1、-c(o)or5c1、-oc(o)r5c1、-oc(o)or5c1、-c(o)n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)c(o)r5c2、-oc(o)n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)c(o)or5c2、-s(o)2r5c1、-s(o)2n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)s(o)2r5c2、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个杂环烷基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

43、每个r5c1和r5c2独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个杂环烷基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

44、或者，r5c1和r5c2与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

45、每个r5d独立地是c1-6烷基或卤素；

46、每个r6独立地是氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基或氧代基；并且

47、下标m是0、1、2、3、4或5。

48、在另一个实施方案中，本发明提供了式i的化合物：

49、

50、或其药学上可接受的盐，其中

51、r1是具有3至12个环成员和1至4个各自是n、o或s的杂原子的杂环烷基，苯基，具有5至10个环成员和1至5个各自是n、o或s的杂原子的杂芳基，所述杂环烷基、所述苯基或所述杂芳基各自独立地被0至5个r1a基团取代；

52、每个r1a独立地是c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-oh、氧代基、-cn、-c(o)n(r1b)(r1c)、c3-10环烷基或具有3至12个环成员和1至4个各自是n、o或s的杂原子的杂环烷基；

53、每个r1b和r1c独立地是氢、c1-6烷基或具有1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子的3至8元杂环烷基；

54、a1、a2、a3和a4各自独立地是＝cr2-或＝n-；

55、每个r2独立地是氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、羟基或-cn；

56、l2是-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)n(r3)-、-s(o)2-或-s(o)2n(r3)-；

57、r3是氢或c1-6烷基；

58、r4是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、-o-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基和所述杂芳基各自独立地被0至5个r4a基团取代；

59、或者，r3和r4与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个另外的各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

60、每个r4a独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、-oh、氧代基、-c(o)r4b、-c(o)or4b、-oc(o)r4b、-oc(o)or4b、-c(o)n(r4b)(r4c)、-n(r4b)c(o)r4c、-oc(o)n(r4b)(r4c)、-n(r4b)c(o)or4c、-s(o)2r4b、-s(o)2n(r4b)(r4c)、-n(r4b)s(o)2r4c、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、-o-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

61、每个r4b和r4c是氢或c1-6烷基；

62、r5是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基-or5a、-c(o)r5a、-c(o)or5a、-c(o)n(r5a)(r5b)、-s(o)2r5a、-s(o)2n(r5a)(r5b)、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0至4个r5c基团取代；

63、每个r5a和r5b独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、羟基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0至4个r5d基团取代；

64、或者，r5a和r5b与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个另外的各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

65、每个r5c独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、氧代基、-oh、-c(o)r5c1、-c(o)or5c1、-oc(o)r5c1、-oc(o)or5c1、-c(o)n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)c(o)r5c2、-oc(o)n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)c(o)or5c2、-s(o)2r5c1、-s(o)2n(r5c1)(r5c2)、-n(r5c1)s(o)2r5c2、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个杂环烷基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

66、每个r5c1和r5c2独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个杂环烷基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

67、或者，r5c1和r5c2与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；

68、每个r5d独立地是c1-6烷基或卤素；

69、每个r6独立地是氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基或氧代基；并且

70、下标m是0、1、2、3、4或5。

71、在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。

72、在另一个实施方案中，本发明提供了一种通过调节糖皮质激素受体来治疗病状或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物，从而治疗所述病状或病症。

73、在另一个实施方案中，本发明提供了一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗病状或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。

74、在另一个实施方案中，本发明提供了一种化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物在通过调节糖皮质激素受体来治疗病状或病症的方法中使用。

75、在另一个实施方案中，本发明提供了一种化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物在通过拮抗所述糖皮质激素受体来治疗病状或病症的方法中使用。

76、在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制造用于通过调节糖皮质激素受体来治疗病状或病症的药物中的用途。

77、在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制造用于通过拮抗糖皮质激素受体来治疗病状或病症的药物中的用途。