一种连续流制备5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯的方法与流程

本发明涉及有机化合物合成，含氮杂环结构，涉及连续流合成5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯。

背景技术：

1、5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯（ethyl 5-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxylate）是一类重要的含氮杂环结构体，广泛应用于荧光材料、金属辅助配体以及药物分子中。其中，1,2,3-三氮唑类化合物以其独特的五元杂环结构使其显示出独特的物理化学性质，其可与其他取代基相缀合或并合形成多种类型的衍生物，表现出良好的生物活性，在有机化学、有机金属化学、药物化学和材料化学等诸多领域具有广阔的应用前景（参见非专利文献1）。

2、合成5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯的方法有：

3、将苄醇和二苯基叠氮磷酸酯（叠氮磷酸二苯酯）的混合物在氩气下溶解在干燥的甲苯中，将混合物冷却至0°c后，逐滴加入1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯（1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（dbu））。上述反应物在0°c下搅拌反应2小时，然后在室温下搅拌反应19小时，得到第一步反应产物。取第一步反应产物与1,3-丙二酸二乙酯进行反应，并用柱层析法分离，得到目标产物（参见非专利文献2）。

4、上述合成路线在氩气环境下进行，对设备要求较高，其中叠氮化合物不稳定，危险性较高，生产过程中的副产物也较多，并增加了产品分离提纯过程的难度。

5、现有技术文献：

6、非专利文献1：丁国华 等，“一种含有1，2，3-三氮唑基团的罗丹明b衍生物的合成及其金属离子响应”，海南师范大学学报（自然科学版），2017年，第30卷，第3期，第283-289页。

7、非专利文献2：stefano sainas 等，regioselective n-alkylation of ethyl 4-benzyloxy-1,2,3-triazolecarboxylate: a useful tool for the synthesis ofcarboxylic acid bioisosteres，j. heterocyclic chem.，2018年，第56卷，第2期，第501-519页。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于以氨基丙二酸二乙酯和4-甲氧基苄胺为原料合成背景技术中的目标产物（5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯），实现连续化制备，优化工艺条件。

2、为实现上述目的，本发明提供一种连续流制备5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯的方法，包括以下步骤：

3、（a）分别将酸性的氨基丙二酸二乙酯溶液和亚硝酸钠溶液输送至微混合器i中混合并依次进入填料管i和延时管i进行反应，总体反应温度为0~25℃，总体反应时间为2 min~ 12 min，得到含重氮丙二酸二乙酯的反应液；

4、所述酸性的氨基丙二酸二乙酯溶液中氨基丙二酸二乙酯与氢离子的摩尔比为1:3，所述氨基丙二酸二乙酯与所述亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2；所述酸性的氨基丙二酸二乙酯溶液的流量为1 ml/min ~ 4 ml/min，所述亚硝酸钠溶液的流量为1 ml/min ~ 4 ml/min；

5、（b）分别将含重氮丙二酸二乙酯的反应液和有机溶液输送至微混合器ⅱ中混合并依次进入填料管ⅱ进行萃取，所述有机溶液的流量为3 ml/min，总体反应温度为0℃，总体反应时间为2 min ~ 12 min，得到含重氮丙二酸二乙酯的有机相；

6、（c）分别将含重氮丙二酸二乙酯的有机相和4-甲氧基苄胺溶液输送至搅拌釜中进行反应，反应温度为0~25℃，反应时间为24 h ~ 48 h，得到含目标产物的悬浊液粗产物，经过过滤、洗涤、游离和纯化，得到目标产物；

7、其中，所述酸性的氨基丙二酸二乙酯溶液中氨基丙二酸二乙酯的浓度为0.79mol/l ~ 1.47 mol/l；所述亚硝酸钠溶液的浓度为0.95 mol/l ~ 3.928 mol/ml；所述重氮丙二酸二乙酯与所述4-甲氧基苄胺的摩尔比为1:（3~3.5）；所述有机溶液为苯、甲苯、二甲苯或二氯甲烷。

8、优选的，所述游离过程包括将含目标产物的悬浊液粗产物过滤、洗涤后，得到目标产物粗产品，将目标产物粗产品溶解到酸性乙酸乙酯溶液中，搅拌、分相，对分相后的有机相进行减压蒸馏，得到游离态目标产物。

9、优选的，所述纯化过程包括将游离态目标产物加入石油醚中，打浆、过滤，将滤出物烘干，烘干后的产物溶解到甲苯溶液中，打浆、过滤，滤出物即为目标产物。

10、优选的，所述酸性的氨基丙二酸二乙酯溶液中的酸选自盐酸、硫酸和醋酸中的一种或多种。

11、优选的，所述微混合器i和所述微混合器ⅱ为t型微混合器或y型微混合器，内径均为0.45mm。

12、优选的，所述填料管i内径为3mm，长度为3.6m，所述填料管i内填充不锈钢螺旋圈填料；所述填料管ⅱ内径为5mm，长度为5.2m，所述填料管i内填充不锈钢螺旋圈填料。

13、优选的，所述填料管i和所述填料管ⅱ为teflon材质，所述不锈钢螺旋圈填料直径为1.5mm。

14、优选的，所述延时管i为teflon材质，管径为3mm，长度为3m ~ 12 m。

15、优选的，所述teflon材质包括ptfe、etfe、fep、pfa或pvdf。

16、本发明的有益效果：

17、本申请以氨基丙二酸二乙酯和亚硝酸钠作为第一步原料，酸作为催化剂，合成重氮丙二酸二乙酯，经有机溶剂萃取后与4-甲氧基苄胺反应得到5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯粗产品，过滤、洗涤、游离、纯化后得到高纯度产品。本工艺方法流程简单，避免使用叠氮化合物作为原料，生产安全性显著提高，且反应周期短，对于温度控制设备要求较低，整体易于控制，原料易获取，成本低，同时产物选择性好，品质高，实现连续生产。

技术特征：

1.一种连续流制备5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述游离过程包括将含目标产物的悬浊液粗产物过滤、洗涤后，得到目标产物粗产品，将目标产物粗产品溶解到酸性乙酸乙酯溶液中，搅拌、分相，对分相后的有机相进行减压蒸馏，得到游离态目标产物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述纯化过程包括将游离态目标产物加入石油醚中，打浆、过滤，将滤出物烘干，烘干后的产物溶解到甲苯溶液中，打浆、过滤，滤出物即为目标产物。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸性的氨基丙二酸二乙酯溶液中的酸选自盐酸、硫酸和醋酸中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述微混合器i和所述微混合器ⅱ为t型微混合器或y型微混合器，内径均为0.45mm。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述填料管i内径为3mm，长度为3.6m，所述填料管i内填充不锈钢螺旋圈填料；所述填料管ⅱ内径为5mm，长度为5.2m，所述填料管i内填充不锈钢螺旋圈填料。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述填料管i和所述填料管ⅱ为teflon材质，所述不锈钢螺旋圈填料直径为1.5mm。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述延时管i为teflon材质，管径为3mm，长度为3m ~ 12 m。

9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述teflon材质包括ptfe、etfe、fep、pfa或pvdf。

技术总结本发明公开了一种连续流制备5‑羟基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸乙酯的方法，属于有机化合物合成技术领域，具体的，以氨基丙二酸二乙酯和亚硝酸钠作为第一步原料，酸作为催化剂，合成重氮丙二酸二乙酯，经有机溶剂萃取后与4‑甲氧基苄胺反应得到5‑羟基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸乙酯粗产品，过滤、洗涤、游离、纯化后得到高纯度产品。该合成工艺选择性较好，安全性高，副产物为水，后处理较为简单，且原料成本低；生产工艺操作压力低，反应条件温和，且对设备要求较低，利于控制。技术研发人员：陈安,王法军受保护的技术使用者：深圳智微通科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29