一种嘧啶并五元杂环化合物、其制备方法和用途与流程

本发明涉及药物化学领域，并且具体地涉及一种用作wee1抑制剂的吡唑并嘧啶酮化合物、其制备方法、药物组合物及其用于预防和/或治疗wee1激酶相关疾病中的用途。

背景技术：

1、细胞周期是一个高度调节和控制的过程。正常细胞周期在g1/s转换、s期和g2/m转换处有检查点，为dna损伤修复留出足够的时间。由于tp53突变，许多人类癌细胞受到g1/s检查点的缺乏调控，因此严重依赖g2/m检查点调控。wee1激酶是g2/m检查点的关键调节因子(c.j.matheson,d.s.backos,p.reigan,trends in pharmacological sciences,2016,37:872)，属于非典型酪氨酸激酶，在酪氨酸15(y15)上磷酸化cdk1(也称为cdc2)，导致其功能失活。cdk1招募细胞周期蛋白a和b启动有丝分裂。通过wee1抑制剂来废除g2检测点可能选择性的使p53缺陷性癌细胞对dna损伤敏感，避免对周围正常组织产生影响。wee1也调节s期的cdk活性，阻止正常的s期进程中dna损伤的诱导。此外，wee1在同源重组(hr)修复中起积极调节作用，同源重组修复是dna双链断裂修复的重要路径。

2、wee1在许多癌症中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、肝细胞癌。此外，wee1的高度表达与多种类型癌症的不良预后有关。抑制wee1激酶活性从而移除g2/m检查点的功能是一种有潜力的策略来驱动肿瘤细胞进入到计划外的有丝分裂，从而经历有丝分裂障碍而导致细胞死亡。这种细胞未完成dna复制而被迫进入有丝分裂的方式，对细胞的毒性很大，代表了一种新颖的诱导肿瘤细胞死亡的机制。因此，wee1抑制剂作为药物具有良好的应用前景。

3、目前已经报道了一些wee1抑制剂(例如:wo2007126122a1,wo2019173082a1,wo2018011569a1,wo2018162932a1,wo2018090939,wo2019074981等)，但本领域仍然亟需新的wee1抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性质的wee1抑制剂，以满足临床未满足的用药需求。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，

2、

3、其中，

4、r1选自：

5、q1、q2各自独立地选自ch和n；

6、n、m各自独立地选自0、1、2和3；

7、r1-1、r1-2各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、-c1-6烷基、-oc1-6烷基、-nhc1-6烷基和-n(c1-6烷基)2；所述的c1-6烷基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、氧代基、-oh、-cn和-nh2的取代基取代；a环选自c3-12环烷基和4-12元杂环烷基；所述的c3-12环烷基、4-12元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、-oc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nh(c1-6烷基)、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、4-8元杂环烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)o c1-6烷基、-c(o)nh2、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)nhc1-6烷基、-nhc(o)c1-6烷基、-nhc(o)o c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基和-nhs(o)2c1-6烷基的取代基取代；所述的c1-6烷基、c3-8环烷基、4-8元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、-oh、-cn、-c1-6烷基、-氘代c1-6烷基、-卤代c1-6烷基、-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2和-s(o)2c1-6烷基的取代基取代；

8、b环选自c5-12环烷基和5-12元杂环烷基；所述的c5-12环烷基和5-12元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、-oc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nh(c1-6烷基)、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、4-8元杂环烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、-c(o)nh2、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)nhc1-6烷基、-nhc(o)c1-6烷基、-nhc(o)o c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基和-nhs(o)2c1-6烷基的取代基取代；所述的c1-6烷基、c3-8环烷基、4-8元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、-oh、-cn、-c1-6烷基、-氘代c1-6烷基、-卤代c1-6烷基、-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2和-s(o)2c1-6烷基取代基取代；

9、r2选自氢、卤素、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、c3-8环烷基、4-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、-oh、-cn、-nh2和-c1-6烷基的取代基取代；x1、x2各自独立地选自-crx-和-n-；

10、rx各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、-c1-6烷基、-卤代c1-6烷基和-oc1-6烷基；

11、e环选自c3-6环烷基和4-12元杂环基；所述的e环任选地被一个或多个选自氢、卤素、-oh、氧代基、-cn、-c1-6烷基和-oc1-6烷基的取代基取代；

12、x3选自o、nrx3；

13、rx3选自氢、氰基、硝基、-c1-6烷基、-c3-6环烷基；

14、r3选自-nh2、-nhc1-6烷基、-nhc3-6环烷基、-nh(4-6元杂环烷基)、-c1-6烷基、c3-6环烷基和4-6元杂环烷基；所述的c1-6烷基、c3-6环烷基和4-6元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、-oh、-nh2、-cn、-oc1-6烷基的取代基取代；

15、所述5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基、4-6元杂环烷基、4-12元杂环烷基和5-12元杂环烷基的杂原子各自独立地为n和/或o，杂原子个数各自独立地为1个、2个或3个。

16、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，r1为：

17、r1-1取代选自h、f、cl、-oh、-cn、-c1-3烷基和-oc1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个选自f、cl、-oh和-cn的取代基取代；

18、a环选自c5-12环烷基和4-12元杂环烷基；所述的c5-12环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、-oc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nh(c1-6烷基)、-c1-6烷基、-c3-8环烷基和4-8元杂环烷基的取代基取代；所述的c1-6烷基、c3-8环烷基和4-8元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、-oh、-cn、-c1-6烷基、-氘代c1-6烷基、-卤代c1-6烷基、-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2和-s(o)2c1-6烷基取代基取代。

19、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，r1为

20、r1-1选自h、f、cl、-oh、-cn、-c1-3烷基和-oc1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个选自f、cl、-oh和-cn的取代基取代；优选地，r1-1选自氢、f、cl、-ch3、-cn、-och3和-ch2oh；

21、a环选自优选地，a环选自

22、ra选自氢、-cn、-oh、-nh2、-n(c1-6烷基)2、-nh(c1-6烷基)、-c1-6烷基和环丙基；所述的c1-6烷基和环丙基各自任选地被一个或多个选自氢、氘、卤素、-oh、-cn和-卤代c1-6烷基的取代基取代。

23、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，r1为

24、r1-1选自h、f、cl、-oh、-cn、-c1-3烷基和-oc1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个选自f、cl、-oh和-cn的取代基取代；优选地，r1-1选自氢、f、cl、-ch3、-cn、-och3和-ch2oh；

25、ra选自氢、-c1-6亚烷基-oh、-卤代c1-6烷基、-c1-6烷基、-氘代c1-6烷基、环丙基；优选地，ra选自氢、-me、-cd3。

26、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，r1选自：

27、优选地，r1选自：更优选地，r1为：

28、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，r1为：

29、b环选自c5-10环烷基和5-10元杂环烷基；所述的c5-10环烷基、5-10元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、-oc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nh(c1-6烷基)、-c1-6烷基、-c3-8环烷基和4-6元杂环烷基的取代基取代；所述的c1-6烷基、-c3-8环烷基、4-6元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、-oh、-cn、-c1-6烷基、-氘代c1-6烷基、-卤代c1-6烷基、-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2和-s(o)2c1-6烷基的取代基取代。

30、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，r1选自优选地，r1选自

31、rb选自氢、-c1-6亚烷基-oh、-卤代c1-6烷基、-氘代c1-6烷基、环丙基；优选地，rb选自氢、-me、-cd3。

32、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中,r2选自-ch3、-ch2ch3、环丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、-ch2-环丙基和-ch2cf3；优选地，r2选自烯丙基。

33、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中,x1选自-n-；

34、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中、,x2选自-n-、-ch-、-c(f)-；优选地，x2选自-ch-。

35、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，e环选自-c3-6环烷基、4-6元杂环基；所述的e环任选地被一个或多个选自氢、f、cl、-oh、氧代基、-cn、-ch3、-och3的取代基取代；优选地，e环选自更优选地，e换选自

36、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，x3选自o、nh；

37、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，r3选自-nh2、-c1-6烷基、-c3-6环烷基；所述的c1-6烷基、-c3-6环烷基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、-oh、-nh2、-cn、-oc1-6烷基的取代基取代。

38、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物，其中，r3选自-nh2、-me、-et、-环丙基；优选地，r3选自-me。

39、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物如式(i-1)所示：

40、

41、其中，

42、环a、r1-1、环e、x3和r3分别如本发明任一项所定义。

43、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物如式(i-2)所示：

44、

45、其中，

46、ra、r1-1、环e和x3分别如如本发明任一项所定义。

47、在本发明的一些实施方案中，式(i)所示的化合物如式(i-2)所示：

48、

49、其中，

50、r1-1选自h、f、cl、-oh、-cn、-c1-3烷基和-oc1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个选自f、cl、-oh和-cn的取代基取代；优选地，r1-1选自氢、f、cl、-ch3、-cn、-och3和-ch2oh；

51、ra选自氢、-c1-6亚烷基-oh、-卤代c1-6烷基、-c1-6烷基、-氘代c1-6烷基、环丙基；优选地，ra选自氢、-me、-cd3；

52、x3选自o和nh；

53、e环选自-c3-6环烷基、4-6元杂环基；所述的e环任选地被一个或多个选自氢、f、cl、-oh、氧代基、-cn、-ch3和-och3的取代基取代；优选地，e环选自更优选地，e环选自

54、本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，所述化合物选自：

55、

56、

57、又一方面，本发明提供式(i)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

58、1.化合物in1-1与in1-2在有机溶剂(如：dmf、dmso、nmp、二氧六环、二氯甲烷、

59、甲苯、四氢呋喃、氯仿、乙腈等)中，在有机碱(如：et3n、dipea、n-甲基吗啉、dbu、氢化钠等)或无机碱(如：碳酸钾、碳酸铯等)存在下经过取代反应或者金属催化(如：pd(pph3)4、pdcl2(dppf)2等)的偶联反应得到化合物in1-3；

60、2.化合物in1-3先在氧化剂(如:m-cpba、过硫酸氢钾等)作用下生成中间体亚砜，随后与化合物in1-4在碱(如：et3n、dipea、n-甲基吗啉、dbu、氢化钠等)存在下进行取代反应得到式(i)的化合物。

61、

62、其中，lg1表示卤素离去基团，其余各基团如式(i)中所定义。

63、在本发明的一些实施例方案中，lg1优选为氯、溴；

64、本领域技术人员应当理解，根据期望获得的产物结构，可适当地调整反应步骤的顺序，以及增加或省略保护/脱保护反应步骤。

65、又一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。

66、本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明所述化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合。

67、在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体为药学上可接受的载体，适合的药学上可接受的载体的实例如在remington’s pharmaceutical sciences(2005)中所述。

68、药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状即可。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。

69、在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。

70、本发明还涉及一种药物制剂，其包本发明化合物或其药学上可接受的形式、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。

71、本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包括：本发明化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物；(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如下文所定义)；和(d)第二容器。

72、所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。

73、所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。

74、所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。

75、又一方面，本发明提供本文所述的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗wee1激酶相关疾病的药物中的用途。

76、又一方面，本发明提供一种用于预防或治疗wee1激酶相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用如本文所述化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物。

77、又一方面，本发明提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗wee1激酶相关疾病。

78、又一方面，本发明提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗wee1激酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法、或其组合。

79、在一些实施方案中，所述wee1激酶相关疾病为对wee1激酶抑制敏感或有响应的疾病。

80、在一些实施方案中，所述wee1激酶相关疾病为癌症。在进一步的实施方案中，所述的癌症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)和慢性骨髓性白血病(cml))、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

81、在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可以与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。

82、可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的组合物或化合物可以以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。

83、本发明提供一类新型的高活性wee1抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：(1)对wee1激酶的高抑制活性；(2)优异的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)；(3)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)；(4)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等

84、一般术语和定义

85、除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。

86、术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。

87、术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。

88、除非另有声明，浓度以重量计，比例(包括百分比)以摩尔量计。

89、术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。

90、当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。

91、例如，表述“c1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如c2-5、c3-4、c1-2、c1-3、c1-4、c1-5等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6等。例如，表述“c3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如c3-9、c6-9、c6-8、c6-7、c7-10、c7-9、c7-8、c8-9等以及c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10等。又例如，表述“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及的每个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。还例如，表述“5-10元”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。

92、在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷基”指饱和的直链或支链烃基。如本文中所使用，术语“c1-6烷基”指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的饱和直链或支链烃基。“c1-6烷基”为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。本发明中的烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

93、在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“亚烷基”指饱和的直链或支链的二价烃基。如本文中所使用，术语“c1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的二价烃基。“c1-6亚烷基”例如包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。本发明中的亚烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

94、在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“环烷基”、“碳环”或“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等。例如，“c3-12环烷基”指具有3-12个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)的环烷基。本发明中的环烷基或亚环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

95、在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂环烷”或“杂环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环，例如：并环、桥环或螺环)的非芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子构成。如果满足价键要求，杂环烷基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，“4-12元杂环烷基”是指具有4至12个环原子的杂环烷基。常见的杂环烷基包括(但不限于)环氧乙烷基、氧代环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、高哌嗪基、环丁砜等。本发明中的杂环烷基、亚杂环烷基或杂环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基(例如氧代基)取代。

96、在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂芳基”或“杂芳环”指具有共轭π电子系统的芳族环，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子是选自n、o、p和s的杂原子，其余的环原子为c。杂芳基或杂芳环可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。杂芳基的实例为例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；该术语还涵盖杂芳基或杂芳环可任选地进一步稠合于芳基、或杂芳基环上，形成稠环的情况。

97、在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“c1-6卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的c1-6烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的c原子上。卤代烷基的实例有例如-ch2f、-chf2、-cf3、-ccl3、-c2f5、-c2cl5、-ch2cf3、-ch2cl或-ch2ch2cf3等。本发明中的卤代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

98、在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷氧基”意指氧原子连接至母体分子部分的如上文所述的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。

99、在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“羟基”是指-oh。

100、在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“氰基”是指-cn。

101、在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“硝基”是指-no2。

102、在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“氨基”是指-nh2。

103、在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“氧代基”是指＝o。

104、本文中所使用的术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基x和取代基y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基x为氢时，取代基y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基y为氢时，取代基x既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基

105、术语“取代”及其在本文中的其它变体形式是指所指定的原子上的一个或多个(如1、2、3或4个)原子或原子团(如氢原子)被其他等同物代替，条件是未超过所指定的原子或原子团在当前情况下的正常化合价，并且能够形成稳定的化合物。如果某一原子或原子团被描述为“任选地被……取代”，则其既可以被取代，又可以未被取代。除非另有说明，本文中取代基的连接位点可以来自取代基的任意适宜位置。当取代基中的连接键显示为穿过环系中相互连接的两个原子之间的化学键时，则表示该取代基可以连接该环系中的任意一个成环原子。

106、本文中可使用实线(-)、实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物可以以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如r及s对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。

107、本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

108、还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。

109、本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“remington′s pharmaceutical sciences”，mack publishingcompany,easton,pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(handbook ofpharmaceutical salts：properties,selection,and use)，stahl and wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。

110、如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。

111、本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

112、本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备氮氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：t.l.gilchrist,comprehensive organic synthesis,vol.7,pp748-750(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic press)；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advances in heterocyclic chemistry,vol.22,pp 390-392(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic press)。

113、在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

114、本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“pro-drugs as novel delivery systems”，第14卷，acs symposium series(t.higuchi及v.stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“design of prodrugs”，h.bundgaard(elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

115、本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在t.w.greene&p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,john wiley&sons,2006中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。

116、本发明还涵盖本文所述化合物的制备方法。应当理解，本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。

117、术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标病症或病况的一种或多种症状。

118、如本文中所使用的术语“有效量”(例如“治疗有效量”或“预防有效量”)指给药后会在一定程度上实现预期效果的活性成分的量，例如缓解所治疗病症的一种或多种症状或预防病症或其症状的出现。

119、除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。

120、如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。