一种HDAC抑制剂及其用途的制作方法

本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一类hdac抑制剂，及其制备方法和该类化合物用于制备治疗或者预防癌症的药物中的应用。

背景技术：

1、组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，hdac)是一类蛋白酶，通过对组蛋白以及非组蛋白赖氨酸去乙酰化，调节基因表达和蛋白功能。hdac成员目前有四大类，18个不同的亚型。ⅰ类包括hdac1、2、3、8四个亚型；ⅱ类包括hdac4、5、6、7、9、10六个亚型；ⅳ类仅hdac11一个亚型。i、ii和iv类结构同源；而ⅲ类包括sirt1-7共7个亚型，与前三类没有结构同源性。hdac抑制剂在体外抑制多种肿瘤细胞的生长和存活。以chidamide(西达本胺)为代表的多种hdac抑制剂获批在临床上单药或者连用治疗复发或者难治的外周t细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，大b淋巴瘤以及乳腺癌。

2、近来，研究表明除了在肿瘤细胞中发挥功能以外，特定的hdac亚型具有调节肿瘤免疫的功能，例如抑制hdac1和2上调nkg2d的表达，增强nk细胞杀伤肿瘤的能力(molecules,2021,26(13):3952)；抑制hdac3上调cxcl10介导的免疫细胞浸润(cancerimmunol res,2023,11(5):657)；抑制hdac6下调炎症小体介导的il1β的释放(int j molmed,2024,53(1):1-14)；hdac10则通过调节cxcl10的表达，调控nk细胞的功能(proc natlacad sci,2021,118(30):e2102718118)。hdac抑制剂还可以通过抑制血管生成的作用发挥调节肿瘤免疫微环境和抗肿瘤的作用。各亚型hdac抑制剂对t细胞等其他重要的免疫细胞也有不同的调节作用。针对不同亚型的hdac抑制剂，可以增加肿瘤免疫治疗药物比如免疫检查点抑制剂anti-pd-1单抗的疗效以及克服肿瘤免疫药物的耐药。因此，开发对hdac特定亚型具有选择性抑制作用的药物，可有效提高免疫检查点抑制剂的治疗效果，具有巨大的临床价值。

技术实现思路

1、本发明提供了一种通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

2、

3、通式(1)中：

4、x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14和x15各自独立为氢或氘，且x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14或x15至少有一个选自氘。

5、在本发明的另一具体实施方式中，通式(1)化合物具有以下结构之一：

6、

7、

8、

9、本发明的另一个目的是提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂，以及本发明通式(1)化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。

10、本发明的再一个目的提供了本发明的通式(1)所示的化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物用于制备治疗、调节或预防与hdac抑制剂相关疾病的药物中的用途。其中，所述的疾病优选癌症，所述癌症为血液癌和实体瘤。优选为乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、淋巴癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌、神经母细胞癌、黑色素瘤或颅内肿瘤。

11、应理解，本发明的前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，旨在提供对所要求保护的本发明的进一步说明。

12、化合物的合成

13、下面具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。

14、以上说明的化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。用于化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于aldrich chemical co.(milwaukee，wis.)或sigma chemical co.(st.louis，mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于march，advanced organic chemistry4th ed.，(wiley 1992)；carey和sundberg，advanced organic chemistry 4th ed.，vols.a和b(plenum 2000，2001)，green和wuts，protective groups in organic synthesis 3rded.，(wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。

15、一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。然而方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。一方面，本发明还提供了一种所述的化合物的制备方法，其中通式(1)化合物可采用下列一般反应流程1制备：一般反应流程1

16、

17、x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14和x15如上文中所定义。如一般反应流程1所示,原料s1和s2经胺酸缩合反应得到化合物a3，a3经适当条件下脱保护基得到化合物a4，a4再与s3经缩合反应得到化合物a5，a5在酸性条件下脱保护得到目标化合物(1)。

18、化合物的进一步形式

19、“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。

20、术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过通式化合物与酸或碱反应获得，其中所述的酸或碱包括，但不限于发现于stahl和wermuth，handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use 1sted.，(wiley,2002)中的酸和碱。

21、应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。通式(1)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，通式(1)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，四氢呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。

22、在其他具体实施例中，通式(1)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，通式(1)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的x-射线衍射光谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶型、光和电的性质、稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。

23、在另一个方面，通式(1)化合物可能存在手性中心和/或轴手性，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式、和顺反异构体的形式出现。每个手性中心或轴手性将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。

24、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)、碘-125(125i)和c-14(14c)。又例如，可用重氢取代氢原子形成氘代化合物，氘与碳构成的键比普通氢和碳构成的键更坚固，相比于未氘代药物，通常氘代药物具有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物体内半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包含在本发明的范围之内。

25、本发明所述化合物的任何原子如未作特别说明，均指的是其稳态的原子的同位素。除非有特别说明，当分子结构上的一个位点选为“h”或者“氢”时，该位点应该被理解为具有氢同位素的天然丰度。同样地，如未特别说明，当一个位点选为“d”或者“氘”时，该位点应该被理解为其氘同位素丰度至少是其天然丰度的3000倍(氘同位素的天然丰度为0.015％)。

26、本发明中“同位素富集因子”的意思是该同位素与其天然同位素的比例。

27、更优的，本发明中的氘代化合物的每一个氘代位点的氘原子丰度至少是其天然丰度的3500倍(52.2％的氘原子富集)。更优的，至少是4500倍(67.5％的氘原子富集)。更优的，至少是5000倍(75％的氘原子富集)。更优的，至少是6000倍(90％的氘原子富集)。更优的，至少是6333倍(95％的氘原子富集)。更优的，至少是6466.7倍(97％的氘原子富集)。更优的，至少是6600倍(99％的氘原子富集)。更优的，至少是6633.3倍(99.5％的氘原子富集)。

28、术语

29、如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、hplc、蛋白化学、生物化学、重组dna技术和药理的常规方法。在本技术中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。

30、术语“异构体”意指本发明的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、同位素异构体、对映异构体或非对映异构体。本发明的化合物可具有一个或多个手性中心或双键，并且因此以立体异构体形式，例如以双键异构体(即，e/z几何异构体)或非对映异构体(例如对映异构体(即，(+)或(-))或顺/反异构体)形式存在。因此本发明的化合物涵盖所有相应立体异构体，即立体异构纯(例如几何异构纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)形式以及对映异构体和立体异构体混合物，例如外消旋物。本发明化合物的对映异构体和立体异构体混合物可通过众所周知的方法，例如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法，及使化合物以手性盐络合物形式结晶或使化合物在手性溶剂中结晶来拆分成其组分对映异构体或立体异构体。对映异构体和立体异构体也可由立体异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂，通过众所周知的不对称合成方法获得。

31、术语“同位素异构体”指的是其结构上只有同位素不同而其他结构完全一致的不同分子。

32、特定药学及医学术语

33、术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

34、术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或间歇给药，可以归因于或与给药有关的情况。

35、“活性成分”指通式(1)所示化合物，以及通式(1)化合物的药学上可接受的无机或有机盐。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(手性中心或轴手性)，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。

36、“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。

37、“施用(administered、administering或、administration)”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等。

38、虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与采用一般进位法所得到的数值。

39、除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解的惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。

40、治疗用途

41、本发明提供了使用本发明通式(1)化合物或药物组合物治疗疾病的方法，包括但不限于涉及hdac酶相关的病况(例如癌症)。

42、在一些实施方案中，提供了用于癌症治疗的方法，该方法包括给予有需要的个体有效量的任何前述的包括通式(1)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，癌症由hdac酶相关介导。在一些实施方案中，本发明化合物与免疫检查点抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与pd-1或pd-l1抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与pd-1抗体联用；在一些实施方案中，本发明化合物与pd-l1抗体联用；在一些实施方案中，本发明化合物与vegf/vegfr抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与免疫检查点抑制剂和vegf/vegfr抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与pd-1抑制剂和vegf/vegfr抑制剂联用；在一些实施方案中，本发明化合物与pd-1抗体和vegf/vegfr抑制剂联用；其中所述pd-1抗体包括但不限于纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、赛帕利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗、匹地利珠单扛、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、amg404、rn888、mabl5、medi-0680、bgb-108、斯巴达珠单抗、ibi-308、mdx-400、shr-1210、pf-06801591、pdr-001、gb-226和sti-1110,以及这些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；其中所述pd-l1抗体包括但不限于度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、恩沃利单抗、舒格利单抗、维鲁单抗、艾维路单抗、bms-936559、amp-714、aln-pdl、tsr-042、kd-033、ca-170、sti-1014和ky-1003,以及这些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；其中所述vegf/vegfr抑制剂包括但不限于贝伐珠单抗、雷珠单抗、雷莫芦单抗、索拉非尼、阿西替尼、阿帕替尼、舒尼替尼、瑞格非尼、凡德他尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、卡博替尼、普纳替尼、阿柏西普、呋喹替尼。在其它实施方案中，其中所述肿瘤范围包括但不限于：乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、淋巴癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌、神经母细胞癌、黑色素瘤或颅内肿瘤。

43、给药途径

44、本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。

45、“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

46、施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。

47、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

48、固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

49、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

50、除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

51、除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

52、用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

53、用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

54、本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

55、本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。