一种双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的合成方法

本发明属于有机合成新，涉及一种双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的合成方法。

背景技术：

1、7-氧杂双环[2,2,1]庚烷又名7-氧代降冰片烷(cas号：279-49-2)，是一种天然化合物，其结构在自然界中广泛存在于具有生物活性的化合物及药物活性的分子中。例如，化合物a～h：化合物a(7-氧杂双环[2.2.1]庚烯磺酰胺类，简写为obhsa)不仅表现出完全的拮抗作用，而且可以轻微诱导雌激素受体(erα)的降解，对乳腺癌细胞表现出良好的抑制活性(参考文献：european journal of medicinal chemistry,2019,182,(11160)50223～5234.)；化合物b是内亚苯基氧杂双环庚基取代的前列腺素类药物分子，可用于治疗血栓形成和血管痉挛疾病(参考文献：cn90101837.6)；化合物c是用于诱导软骨发生以治疗关节损害的5-羟基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺衍生物(参考文献：cn201980073992.1)；化合物d去甲斑蝥素(norcantharidin，nctd)是斑蝥素(cantharidin，ctd)的去甲基化衍生物，其对泌尿系统和肝脏刺激性明显降低。nctd不仅可以从中药斑蝥中提取，也可以由呋喃和马来酸酐通过diels-alder反应合成，是我国最先合成的唯一具有升高白细胞作用的新型抗肿瘤药物(参考文献：沈阳药科大学学报,2024,41(05):598～609.)；化合物e是从樟草植物种提取出来的天然产物(参考文献：j.org.chem.1978.43.3194～3204)；化合物f是从地中海海藻中提取出来的天然产物(参考文献：j.nat.prod.1990,33,1287～1296)；化合物g是从青蒿中分离得到的天然产物(参考文献：phytochem.1990,29,2913～2917)；化合物h是人工合成的含有三氟甲基吡唑并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物(参考文献：eur.j.org.chem.2021,2950～2954)。

2、

3、7-氧杂双环[2,2,1]庚烷也是合成倍半萜类天然产物及复杂结构分子的起始原料或重要中间体，它的环裂解能力使其成为天然产物全合成的最佳候选起始材料之一，能被广泛地应用于桉烷(eudesmane)(参考文献：org.lett.2001,3,2555～2557.)、沉香呋喃(agarofuran)(参考文献：heterocycles,1989,29(12)2391～2397)和降胡萝卜素(norcarotenoids)(参考文献：heterocycles,1989,29(12)2391～2397)等倍半萜天然产物的全合成。例如，桉烷(eudesmane)这种天然产物的全合成路线如下：

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5、另外，7-氧杂双环[2,2,1]庚烷在聚合材料科学中也有潜在的应用(参考文献：j.org.chem.1989,54,1762～1764.)。

6、目前，7-氧杂双环[2,2,1]庚烷的合成方法主要有以下几种方法：

7、(1)自由基法：这是合成7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的其中一种方法。该类方法步骤繁琐，用到对环境不友好的有机锡试剂，并且产率低。

8、例如，1989年john a.murphy(tetrahedron 1989,45,7835～7858)报道了通过香叶醇a制备7-氧杂双环[2,2,1]庚烷衍生物的方法。该方法是在柠檬醛中加入甲基锂和正丁基锂，得到原料香叶醇(a)及其衍生物(b)和(c)，接着采用sharpless氧化法进行区域选择性环氧化反应，接着在二氯甲烷中与硫羰基二咪唑反应生成化合物ⅰ，之后在三丁基锡和偶氮二异丁腈(aibn)中反应生成自由基中间体ⅱ并异构化为自由基中间体ⅲ，最后得到三个目标产物ⅳ,ⅴ,ⅵ。该方法的步骤繁琐，副产物多，主产物少，产率低(14％-22％)。反应式如scheme 1所示：

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10、(2)还原法：该方法直接采用天然有机化合物γ-萜烯生成另一种天然化合物蛔虫醇，再将其还原得到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷衍生物。

11、schenck等人(liebigs ann.1964,674,93～l17.)在1964年公开了一种三苯基膦促进的7-氧杂双环[2,2,1]庚烷的合成方法。该方法通过γ-萜烯与单线态氧发生[4+2]加成产物生成蛔虫醇。蛔虫醇在三苯基膦作用下还原为1,4-氧化-对薄荷烯。如果用铝粉/hgci2还原蛔虫醇，则生成(1s,4s)-1-异丙基-4-甲基环己-2-烯-1,4-二醇，进一步氢化后脱水得到1,4-桉树脑。该方法最大的优点是原料为天然产物，但是使用的催化剂三苯基膦、hgci2有剧毒(scheme 2)。

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13、(3)环羰基叶立德环加成法：该方法以重氮烷二羰基类化合物为原料，在二价铑作用下得到铑卡宾中间体，随后异构化为环羰基叶立德之后，再与亲偶极体发生环化反应得到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物，这种方法区域选择性高，但是需要过渡金属催化。

14、例如：1989年albert padwa(tetrahedron lett.1989,30,301～304)公开了一种醋酸铑促进通过环羰基叶立德环加成反应来合成7-氧杂双环[2,2,1]庚烷的方法。该方法以重氮烷基二酮为原料，在醋酸铑和乙酰二羧酸二乙酯存在下，以苯作为溶剂，在25℃条件下，以85％的产率得到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷衍生物。若用丙酸甲酯代替乙酰二羧酸二乙酯，在同样条件下，也能以72％的产率得到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷衍生物。该方法的最大优点是产率优良，区域选择性高。但是该方法中使用过渡金属催化剂且用苯作溶剂，此外原料重氮烷基二酮也需要提前制备(scheme 3)。

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16、(4)呋喃与不饱和烃的diels-alder反应：相比之下，呋喃与不饱和烃的diels-alder反应是制备7-氧杂双环[2,2,1]庚烷衍生物的一种最普遍的传统方法。这种方法的优点在于：合成步骤短，原子经济，精准合成。在这种合成方法中，又可以分为四大类：第一种是呋喃与烯烃的diels-alder反应；第二种是呋喃与炔烃的diels-alder反应；第三种是呋喃与联烯的diels-alder反应；第四种是乙烯基呋喃与炔烃的diels-alder反应。

17、2016年kazuaki kuwata等(studies in natural products chemistry,2016,47,387～403)公开了一种通过呋喃与丙烯酰氯发生diels-alder反应合成7-氧杂双环[2,2,1]庚烷的方法。该方法以呋喃与丙烯酰氯为原料，在吡啶存在下，在乙醇溶剂中,室温下反应，以77％的产率得到内型与外型两种7-氧杂双环[2,2,1]庚烷产物，比例为1：1.4(scheme4)。

18、

19、1996年mark lautens(j.org.chem.1996,61,7994～7995)公开了一种呋喃与乙炔二羧酸发生diels-alder反应合成7-氧杂双环[2,2,1]庚烷的合成方法。该方法以2-甲基呋喃和乙炔二羧酸为原料，以乙醚作为溶剂，在室温条件下反应3周，以62％的产率得到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类衍生物。该方法的最大优点是操作简单。但是该方法反应时间长且用乙醚作溶剂(scheme 5)。

20、

21、1998年james r.bull(synlett,1998,900～902)公开了一种通过呋喃与联烯发生diels-alder反应合成7-氧杂双环[2,2,1]庚烷的合成方法。该方法以呋喃和1,3-双(苯磺酰基)-1,2-丙二烯为原料，在100℃下反应，以较低的产率得到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷衍生物。该方法的缺点是原料难以制备，产率过低，副产物多，立体选择性差(scheme 6)。

22、

23、1981年，hiyoshizo kotsuki(j.org.chem.1981,46,5454～5455)公开了一种通过2-乙烯基呋喃与联烯发生diels-alder反应合成7-氧杂双环[2,2,1]庚烷的合成方法。该方法以2-乙烯基呋喃和乙炔二羧酸为原料，以二氯甲烷作为溶剂，在20℃下反应，以5％的产率得到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷，同时还有5％的苯并呋喃生成。该方法操作简单，步骤简洁。但是该方法产率低，底物适用范围不广(scheme 7)。

24、

25、尽管文献已经报道了多种合成7-氧杂双环[2,2,1]庚烷化合物的方法，但是以二氟甲基溴代腙和对喹醇为原料通过[3+2]环加成及分子内亲核加成环化反应来合成这类化合物的方法尚未见报道。此外，二氟甲基是一种重要的含氟基团，其具有弱酸性，可作为亲脂的氢键供体和一些官能团的生物电子等排体。将二氟甲基引入到药物分子中，能促进药物分子被机体有效吸收，提高药效。另一方面，吡唑啉也是生物活性分子和功能材料中存在的重要结构单元。此外，稠环化合物因其多样的生物活性和药理特性而不断受到关注。因此，开发一种简单有效的方法来合成含7-氧杂双环[2,2,1]庚烷衍生物，3,5-双(二氟甲基)的双吡唑啉并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物，是非常有必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的是提出了一种双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的合成方法，该方法以二氟甲基溴代腙和对喹醇为原料，在碱存在下，通过双[3+2]环加成与分子内亲核加成环化反应制备得到双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物。本发明的特点是在构建7-氧杂双环[2,2,1]庚烷化合物的同时，将含二氟甲基基团取代的吡唑啉结构单元引入到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷结构单元中，提供了一种合成双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的新方法。该方法具有操作简单，反应区域选择性高，产率良好，无金属催化等优点。

2、为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

3、一种双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的合成方法，以二氟甲基溴代腙和对喹醇为原料，在碱的作用下，通过双[3+2]环加成及分子内亲核加成环化反应合成双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物，反应路线如下：

4、

5、其中，r＝ph和4-cl-ph中的任意一种。

6、ar＝ph和4-me-ph中的任意一种。

7、本发明首先在碱作用下，二氟甲基溴代腙脱溴化氢产生腈亚胺中间体，其与对喹醇发生双[3+2]环加成反应，产生一个双(3-二氟甲基吡唑啉)并环己酮中间体；然后该中间体在碱存在下发生自身亲核加成反应，得到双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物。

8、优选的，所述双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的合成方法，包括以下步骤：

9、将对喹醇和二氟甲基溴代腙混合，加入碱，再加入有机溶液作为溶剂，-10℃至40℃下搅拌反应，薄层色谱法(tlc)监测反应结束，减压蒸发除去溶剂残留物通过柱层析分离，得到所述双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物。

10、优选的，所述对喹醇、二氟甲基溴代腙与碱的当量比为(1～2)∶(2～10)∶(3～12)。

11、优选的，所述对喹醇、二氟甲基溴代腙和碱的物质的量比为1∶(2～5.5)∶(3～6.5)，更优选为1∶5∶6。更优选二氟甲基溴代腙与碱分两次添加：第一次二氟甲基溴代腙和碱的物质的量比为(1～3.5)∶(2～4.5)，第二次二氟甲基溴代腙和碱的物质的量比为(1～2.5)∶(2～2.5)。

12、优选的，所述碱为无机碱。

13、优选的，所述碱为naoh、nahco3和k2co3的任意一种，更优选为k2co3。

14、优选的，所述有机溶液为chcl3(氯仿)、dcm(二氯甲烷)和dce(1,2-二氯乙烷)中的任意一种，更优选为dce。

15、优选的，反应温度为10℃。

16、优选的，所述反应的时间为24～48h，更优选为24h。

17、优选的，所述tlc监测反应时，展开剂为石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)的混合溶剂，体积比为(10～40)∶1，即pe∶ea＝(10～40)∶1(体积比)。

18、优选的，所述柱层析分离时，洗脱剂为pe和ea的混合溶剂，体积比为(10～20)∶1，即pe∶ea＝(10～20)∶1(体积比)。

19、更优选的，所述双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的合成方法如下：在空气氛围下，将对喹醇溶解在1,2-二氯乙烷中，依次加入二氟甲基溴代腙和碳酸钾(k2co3)，将此混合物于10℃下搅拌，薄层色谱(tlc)监测反应(pe∶ea＝10∶1，体积比)，48h后反应完全。然后，将反应液恢复至室温，将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，残留物通过柱层析分离(pe∶ea＝10∶1，体积比)，得到双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物，合成路线如下：

20、

21、与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：

22、1.本发明首次将二氟甲基腈亚胺参与的[3+2]环加成用于合成双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物，为双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷的合成提供了一种新方法。

23、2.本发明首次公开了通过二氟甲基溴代腙与对喹醇的[3+2]环加成反应及分子内亲核加成环化反应合成双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的方法。

24、3.本发明首次将对喹醇用于7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的合成。并且，对喹醇在室温下是一种稳定的固体，合成它的原料廉价易得，合成步骤简单，因此，该原料的这些优点为该方法的进一步工业化和商业化提供了极大的可能性。

25、4.本发明在构建7-氧杂双环[2,2,1]庚烷结构的同时，首次将二氟甲基吡唑啉引入到7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物的分子中，合成的双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物可能会赋予该类化合物潜在的聚合材料性质或增加此类化合物的生物活性等。

26、5.本发明的最大优点是区域选择性高，产率良好，操作简单，无金属催化“一锅法”即可得到目标化合物。

27、6.本发明合成的7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物可作为生物活性化合物，且它们在聚合材料科学和复杂结构的合成中有潜在的应用。

28、7.本发明合成的双(3-二氟甲基吡唑啉)并7-氧杂双环[2,2,1]庚烷类化合物，经1h nmr、13c nmr、19f nmr和高分辨质谱解析，其产品为纯的目标化合物。