吲哚丙酸在治疗艰难梭菌感染中的应用

本发明涉及医药，具体涉及吲哚丙酸在治疗艰难梭菌感染中的应用。

背景技术：

1、艰难梭菌(clostridioides difficile，cd)是一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌，包括非产毒菌株和产毒菌株，非产毒菌株不产生毒素，无致病性。艰难梭菌感染(clostridioides difficile infection，cdi)是由肠道正常菌群破坏后，产毒素艰难梭菌过度增殖并释放毒素引起，以腹泻为主要表现的感染性疾病，临床表现可从轻度自愈性腹泻到严重的伪膜性肠炎、脓毒综合征、中毒性巨结肠甚至肠穿孔。导致cdi的危险因素主要包括：(1)抗菌药物的不合理使用：最常见的抗菌药物包括广谱头孢菌素类、氟喹诺酮类和克林霉素；(2)年龄＞65岁：高龄患者肠道免疫功能减退，肠道微生态容易发生紊乱，导致cd易于繁殖；(3)应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，ppi)；(4)既往有cdi病史；(5)机体存在免疫抑制，包括恶性肿瘤和器官移植等因素。

2、甲硝唑和万古霉素是目前治疗我国cdi的一线用药。甲硝唑对厌氧菌有较强的抗菌作用，价格低，疗效迅速、确切，但甲硝唑对大多数厌氧生物均有活性，可能会显著破坏肠道微生物群。万古霉素抗菌谱较窄，对革兰阳性球菌和革兰阳性杆菌有较强的杀菌作用，对cd的作用尤为显著，是治疗艰难梭菌相关性腹泻的首选药物，但价格较贵。非达霉素是治疗cdi相关性腹泻的第三种药物。与万古霉素相比，非达霉素可以减少cdi复发率，原因可能是非达霉素对正常肠道菌群影响小。非达霉素只能口服给药，适合应用于复发或者严重cdi患者。

3、尽管目前的抗生素疗法在治疗活动性cdi方面相对有效，但并未解决疾病背后的菌群失调问题。在临床水平上需要更多地关注加强艰难梭菌感染，以避免盲目使用广谱抗菌药物，从而减少耐药艰难梭菌感染的发生次数和传播。这些局限凸显了寻找cdi其他创新和可及疗法的必要性和紧迫性。

4、中国专利cn109661236a公开了可用于治疗例如人类中的生态失调的细菌组合物。该专利公开了吲哚和吲哚衍生物已经牵涉于宿主生理学中，例如，吲哚和吲哚-3-醛是芳烃受体(ahr)的激动剂，其可以诱导il-22表达并增加th-17活性。此外，该专利还公开了ahr激动剂可改善艰难梭菌感染在鼠类模型中的影响。但是，ahr激动剂的种类众多，该专利并未研究是否所有ahr激动剂都可改善艰难梭菌感染在鼠类模型中的影响。

5、有鉴于此，为解决现有技术的不足，本发明提供吲哚丙酸在治疗艰难梭菌感染中的应用。吲哚丙酸能显著改善cdi症状，而且未见明显的副作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供吲哚丙酸在治疗艰难梭菌感染中的应用，吲哚丙酸作用温和，无抗生素耐药性影响，且可持续应用。

2、为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

3、本发明提供吲哚丙酸在制备治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物中的应用。

4、优选地，所述艰难梭菌包括敏感型降低菌株和对抗生素耐药的艰难梭菌株。

5、进一步优选地，所述抗生素选自氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素、万古霉素、甲硝唑中的至少一种。

6、优选地，所述艰难梭菌感染性疾病的症状包括水性腹泻、腹痛、发热、恶心呕吐、虚弱、食欲不振、结肠发炎、肠道黏液屏障受损和肠道机械屏障损伤。

7、进一步优选地，所述艰难梭菌感染性疾病的症状包括水性腹泻、食欲不振、结肠发炎、肠道黏液屏障受损和肠道机械屏障损伤。

8、更进一步优选地，所述艰难梭菌感染性疾病的症状包括水性腹泻、结肠发炎、肠道黏液屏障受损和肠道机械屏障损伤。

9、优选地，所述艰难梭菌感染性疾病的并发症包括严重脱水、腹胀、低蛋白血症伴周围水肿、循环休克、中毒性巨结肠、结肠穿孔、肠麻痹、肾衰竭、全身炎症反应综合征、败血症和死亡。

10、进一步优选地，所述艰难梭菌感染性疾病的并发症包括严重脱水、腹胀、低蛋白血症伴周围水肿、循环休克和中毒性巨结肠。

11、更进一步优选地，所述艰难梭菌感染性疾病的并发症包括严重脱水、腹胀、和中毒性巨结肠。

12、优选地，所述药物中包含有效量的吲哚丙酸。

13、进一步优选地，所述药物的给药剂型选自丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、粉剂、片剂、锭剂、糖锭剂中的至少一种，针对不同的给药剂型可选择本领域合适的药物载体。

14、所使用的药物载体可以是固体、液体或气体。固体载体示例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。

15、在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂和溶液；而载体，如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、乳化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂可用于形成口服固体制剂，如粉剂、胶囊剂和片剂。由于其易于给药，片剂和胶囊是使用固体药物载体的优选口服剂量单位。可选择使用标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。

16、本发明中适用于胃肠外给药的药物组合物可制备为活性化合物的水溶液或混悬液。可以包括适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和其油混合物中制备分散体。此外，可以加入防腐剂以防止微生物的有害生长。

17、本发明的药物制剂可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、粉剂或类似物。

18、本发明的药物制剂可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体。最好将混合物制成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其他本领域中常用的材料。栓剂可通过首先形成混合含有软化或熔化载体的组合物，随后在模具中冷却和塑形。

19、除上述载体成分外，上述药物制剂可能包括(如适用)一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可加入其它辅料，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等着色剂和矫味剂等。

20、进一步优选地，所述药物为口服药物制剂。

21、本发明的有益效果为：

22、与其它种类的ahr激动剂相比，例如吲哚-3-甲醛、3-吲哚甲醇、吲哚-3-丙酮酸，吲哚丙酸在治疗艰难梭菌感染方面的效果更好，能更有效减轻艰难梭菌菌株的细胞毒性。

技术特征：

1.吲哚丙酸在制备治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述艰难梭菌包括敏感型降低菌株和对抗生素耐药的艰难梭菌株。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗生素选自氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素、万古霉素、甲硝唑中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述艰难梭菌感染性疾病的症状包括水性腹泻、腹痛、发热、恶心呕吐、虚弱、食欲不振、结肠发炎、肠道黏液屏障受损和肠道机械屏障损伤。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述艰难梭菌感染性疾病的症状包括水性腹泻、食欲不振、结肠发炎、肠道黏液屏障受损和肠道机械屏障损伤。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述艰难梭菌感染性疾病的症状包括水性腹泻、结肠发炎、肠道黏液屏障受损和肠道机械屏障损伤。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述艰难梭菌感染性疾病的并发症包括严重脱水、腹胀、低蛋白血症伴周围水肿、循环休克、中毒性巨结肠、结肠穿孔、肠麻痹、肾衰竭、全身炎症反应综合征、败血症和死亡。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述艰难梭菌感染性疾病的并发症包括严重脱水、腹胀、低蛋白血症伴周围水肿、循环休克和中毒性巨结肠。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述艰难梭菌感染性疾病的并发症包括严重脱水、腹胀和中毒性巨结肠。

10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服药物制剂。

技术总结本发明公开了吲哚丙酸在治疗艰难梭菌感染中的应用，涉及医药技术领域。本发明公开了吲哚丙酸在制备治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物中的应用。与其它种类的AhR激动剂相比，例如吲哚‑3‑甲醛、3‑吲哚甲醇、吲哚‑3‑丙酮酸，吲哚丙酸在治疗艰难梭菌感染方面的效果更好，能更有效减轻艰难梭菌菌株的细胞毒性。技术研发人员：陈烨,李梓桐,柯浩然受保护的技术使用者：南方医科大学深圳医院技术研发日：技术公布日：2024/11/14