吲哚菁绿中的有关物质及其制备方法与流程

本发明涉及药物领域，具体为吲哚菁绿中的有关物质及其制备方法。

背景技术：

1、吲哚菁绿(icg)作为第一波被开发的吲哚菁类染料被用于肿瘤和血管造影剂，其原料药及注射用吲哚菁绿的质量标准中均未明确收载相关的工艺杂质和降解杂质，在相关文献中，也没有明确的杂质检出情况报道。因此，吲哚菁绿原料药及其注射剂的准确质量评价工作难于实施。

2、药物中工艺杂质和降解杂质，将直接影响药物的有效性和安全性。针对icg已有相关文献报道icg在单线态氧分解或光照分解后，其分解产物具有细胞毒性，由于术中icg的剂量和使用的条件有所不同，icg应用的精确安全阈值尚未确定。因此，对icg降解物的研究，有利于对icg临床上的相关副作用的研究，确保更科学地运用该药物。

3、在吲哚菁绿的质量研究工作中，两种主要降解杂质的化学结构的确定及应用，意义重大。

技术实现思路

1、本发明采取的技术方案如下：

2、包括如下步骤：

3、第一步：取吲哚菁绿精制母液10l，使用旋转蒸发器在真空条件下对其浓缩，浓缩后得到固体11.3g，

4、第二步：称量10g固体置于500ml烧杯中，加入292ml0.6％过氧化氢溶液，超声处理2h，

5、第三步：反应后，用1n盐酸溶液调节反应液ph至中性，过滤，滤液用制备液相进行纯化，单次进样30ml，共计进样10次，收集合并洗脱液。将洗脱液用旋转蒸发器浓缩，蒸去有机溶剂，剩余残液约1.5l。将残液再次使用制备液相进行纯化，单次进样60ml，共计进样26次，收集合并洗脱液。将洗脱液用旋转蒸发仪在40～45℃条件下浓缩，蒸去大部分溶剂，最后剩余残液约50ml，停止浓缩。将浓缩液倒入1000ml烧杯中，放入-78℃冰箱中冷冻保存8h。取出烧杯，将其放入冷冻干燥机中冻干36h。放气，将烧杯中胶状黑色固体粉末转移至称量瓶中，称重，得到氧化杂质0.62g。

6、第一步：取吲哚菁绿精制母液10l，使用旋转蒸发器在真空条件下对其浓缩，浓缩后得到固体11.25g；

7、第二步：称量10g固体置于2000ml三颈瓶中，加入1000ml0.1％盐酸溶液，搅拌5min，再次加入100ml甲醇，搅拌10min，在室温(25-30℃)条件下搅拌反应72小时；

8、第三步：反应后，用1n氢氧化钠溶液调节反应液ph至中性，过滤，滤液用制备液相进行纯化，单次进样90ml，共计进样13次，收集合并洗脱液。将洗脱液用旋转蒸发器浓缩，蒸去有机溶剂，剩余残液约1l，将残液再次使用制备液相进行纯化，单次进样60ml，共计进样19次，收集合并洗脱液，将洗脱液用旋转蒸发仪在40～45℃条件下浓缩，蒸去大部分溶剂，最后剩余残液约50ml，停止浓缩。将浓缩液倒入1000ml烧杯中，放入-78℃冰箱中冷冻保存8h。

9、第一步：取吲哚菁绿精制母液20l，使用旋转蒸发器在真空条件下对其浓缩，浓缩后得到固体21.6g；

10、第二步：称量15g固体置于2000ml烧杯中，加入1100ml0.06％过氧化氢溶液，超声处理1h；

11、第三步：反应后，用1n盐酸溶液调节反应液ph至中性，过滤，滤液用制备液相进行纯化，单次进样30ml，共计进样40次，分别收集氧化产物、聚合物的洗脱液并合并，分别将洗脱液用旋转蒸发仪浓缩，蒸去有机溶剂，剩余氧化产物残液约1.5l，聚合物残液1.1l，将残液再次分别使用制备液相进行纯化，收集合并洗脱液，将洗脱液用旋转蒸发仪在40～45℃条件下浓缩，蒸去大部分溶剂，最后剩余残液约50ml，停止浓缩。将浓缩液分别倒入1000ml烧杯。

12、本发明有益效果：。

13、本技术使用吲哚菁绿原料药精制工艺的精制母液为原料，浓缩回收溶剂后，将固体废弃物再利用，将其转化为有价值的杂质对照品，提升了原料药工艺的价值。首次将吲哚菁绿原料药的两个主要降解杂质在一步反应中实现富集，通过制备液相进行分离纯化后分别对其进行了结构确证，为吲哚菁绿原料药及制剂质量标准的实施提供便捷。在环保方面，降低了吲哚菁绿工艺中固体废弃物的处理负担，减少了有害固体的排放，使得吲哚菁绿的生产工艺“绿色化”水平提高。

技术特征：

1.吲哚菁绿中的有关物质及其制备方法，其特征在于:包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的吲哚菁绿中的有关物质及其制备方法，其特征在于:

3.根据权利要求1所述的吲哚菁绿中的有关物质及其制备方法，其特征在于:

技术总结本发明公开了吲哚菁绿中的有关物质及其制备方法。第一步：取吲哚菁绿精制母液10L，使用旋转蒸发器在真空条件下对其浓缩，浓缩后得到固体11.3g，第二步：称量10g固体置于500mL烧杯中，加入292mL0.6％过氧化氢溶液，超声处理2h，第三步：反应后，用1N盐酸溶液调节反应液pH至中性，过滤，滤液用制备液相进行纯化，单次进样30mL，共计进样10次，收集合并洗脱液。将洗脱液用旋转蒸发器浓缩，蒸去有机溶剂，剩余残液约1.5L。技术研发人员：于航,蒿海军受保护的技术使用者：辽宁药联制药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29