新颖1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-十二氢苯并[G]喹啉-6-醇酯化合物及其用途的制作方法

本公开涉及新颖1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-十二氢苯并[g]喹啉-6-醇酯化合物、一种用于制备所述化合物的方法、一种包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物的用途。

背景技术：

1、随着全球老龄化人口数量的不断增加，神经退行性疾病和神经系统疾患变得越来越普遍。这些疾病和疾患中最常见的一种是帕金森氏病，其特征在于震颤、运动障碍和协调性缺陷。帕金森氏病被认为是由脑中产生多巴胺的神经元，特别是黑质神经元的退化引起的。

2、当前尚无已知的针对帕金森氏病的治愈方法。相反，对帕金森氏病的治疗聚焦于提供症状缓解。

3、对帕金森氏病的现有技术治疗涉及向患者施用l-多巴或阿朴吗啡。已知这些化合物通过作为d1和/或d2多巴胺受体的激动剂来发挥它们的作用。在l-多巴的情况下，其活性代谢物多巴胺是在d1和/或d2多巴胺受体处相互作用的物质。然而，涉及l-多巴或阿朴吗啡的疗法存在缺点。例如，l-多巴具有取决于蛋白质摄入的低且可变的生物利用度。此外，使用l-多巴可引起长期并发症，诸如运动障碍。阿朴吗啡具有非常短的作用持续时间，并且因此患者必须每天进行多次注射。阿朴吗啡还被广泛地代谢，并且不能被口服或静脉内施用。事实上，阿朴吗啡仅允许皮下施用，诸如经由注射或输注。

4、l-多巴和阿朴吗啡的低口服生物利用度与这些化合物中的儿茶酚部分的存在相关联。为了到达血流并使得能够转运至脑部，大多数药品必须穿过胃肠道和肝脏，大多数儿茶酚胺在那里经受快速生物转变。通过在化合物的羟基和/或氨基官能团处引入保护基团，可以通过例如以下来增加口服生物利用度：减缓向活性代谢物的转变和/或允许受保护的药品充当前药，该前药可通过经由切割移除保护基团来释放药品。一种此类多巴胺的前药为例如多卡巴胺，其中多巴胺的两个羟基基团被保护为碳酸乙酯，并且其氨基基团用乙酰蛋氨酸部分来进行保护。

5、j.med.chem 2006,49,1494-1498描述了多巴胺受体激动剂研究领域中的多巴胺能儿茶酚胺的烯酮前药。公开了被命名为1-丙基-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-十氢-1h-苯并[g]喹啉-6-酮的化合物(也被称为化合物4)的反式异构体的(-)-对映异构体用作多巴胺受体激动剂的烯酮前药。建议的是，将所述烯酮化合物体内转化为被命名为n-(正丙基)-6,7-二-oh-苯并[g]喹啉的对应儿茶酚化合物(也被称为化合物3)。

6、bioorganic&medicinal chemistry,16(2008),3438-3444公开了对名为外消旋反式-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇的化合物(也被称为化合物4)的合成和药理学评估，该化合物被认为是其烯酮前药的活性形式。据称该化合物的儿茶酚部分对于所观察到的低生物利用度是决定性的。此外，据称该化合物的高效率使得施用低剂量成为可能，这可能使其成为用于治疗帕金森氏病的候选物。

7、wo 2010/097092描述了用于治疗运动障碍相关疾患(诸如帕金森氏病)的化合物。发现化合物(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇(也被称为化合物10)是在体外在d1和d2受体两者处充当强效激动剂，并在体内作为多巴胺激动剂具有优异特征的活性代谢物。还描述了被命名为(4ar,10ar)-n-1-丙基-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-十氢-1h-苯并[g]喹啉-6-酮的化合物(也被称为化合物12)可用于制备前述代谢物，以及用于制备用于治疗帕金森氏病同时保持低运动障碍引发特征的药物。

8、wo 2001/078713公开了被命名为1-丙基-反式-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-十氢苯并[g]喹啉-6-酮的化合物的两种对映异构体的马来酸盐。

9、wo 2019/101917公开了用于治疗帕金森氏病的儿茶酚胺前药。更具体地，据称该发明涉及化合物(4ar,10ar)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的新前药衍生物，并且据报告该化合物的葡糖苷酸缀合物和硫酸盐缀合物是该化合物的口服活性前药。

10、wo 2020/234270和wo 2020/234271两者均公开了用于制造儿茶酚胺前药(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-三羟基-6-(((4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-羧酸的方法。据称所述儿茶酚胺前药用于治疗神经退行性疾病和疾患诸如帕金森氏病。

11、wo 2020/234272公开了儿茶酚胺前药(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-三羟基-6-(((4ar,10ar)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-羧酸的新固体形式。据称所述儿茶酚胺前药用于治疗神经退行性疾病诸如帕金森氏病。

12、wo 2020/234273公开了一种用于制造两种化合物(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧戊环并[4'.5'.5.6]苯并[1,2-g]喹啉和(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的工艺。据称这些化合物用于治疗神经退行性疾病诸如帕金森氏病。

13、wo 2020/234274、wo 2020/234275、wo 2020/234276和wo 2020/234277公开了儿茶酚胺(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的不同前药。这些化合物用于治疗神经退行性或神经精神性疾病诸如帕金森氏病。

14、在本说明书中对明显先前公开的文件的列举或讨论不一定认为是承认该文件是现有技术或公知常识的一部分。

15、如上所述，现有技术化合物1-丙基-反式-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-十氢-1h-苯并[g]喹啉-6-酮(在下文被称为(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-十氢苯并[g]喹啉-6(7h)-酮)作为外消旋体或作为其(4ar,10ar)-对映异构体是极其强效的多巴胺受体激动剂的口服活性前药。然而，这些化合物的施用与针对快速获得高峰值血浆浓度和/或出现的副作用(诸如恶心和呕吐)的风险相关联。

16、此外，在帕金森氏病中，黑质纹状体多巴胺通路的退化与核心运动症状相关联。通过可用的多巴胺受体激动剂来解决该缺陷。然而，还存在脑部的其他多巴胺能通路的退化。特别地，中脑边缘多巴胺通路的退化与帕金森氏病中重要的非运动症状(诸如抑郁和冷漠)相关联。

17、需要允许治疗cns疾病、疾患和/或病症(诸如帕金森氏病)的新颖治疗剂。特别地，需要一种强效的、具有长作用持续时间并且/或者具有很少副作用的治疗剂。此外，还需要一种允许治疗与帕金森氏病相关联的非运动症状的治疗剂。

技术实现思路

1、本公开的一个目的是提供至少部分地克服或减轻前述化合物的缺点中的一些的新颖治疗活性化合物。另一个目的是提供可用于治疗cns疾病、疾患和/或病症(诸如帕金森氏病)的新颖治疗活性化合物。本公开的又另一个目的是提供当用于治疗cns疾病、疾患和/或病症(诸如帕金森氏病)时是强效的、具有长作用持续时间并且/或者具有很少副作用(诸如恶心和呕吐)的新颖治疗活性化合物。本公开的目的还在于提供一种允许治疗与帕金森氏病相关联的非运动症状的新颖治疗剂。本公开的目的还在于提供迄今为止已知的技术未提供的方面和/或优点。

2、本公开提供了一种式iii化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，

5、其中

6、碳4a和碳10a两者均具有r构型，

7、r1为甲基、乙基或正丙基，并且

8、r2为c1-c10烷基基团。

9、本公开还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含掺和有至少一种药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂的治疗上可接受的量的如本文所述的式iii化合物或其药学上可接受的盐。

10、此外，还提供了一种如本文所述的式iii化合物、或

11、其药学上可接受的盐、或

12、如本文所述的药物组合物，其用作药物。

13、还提供了一种如本文所述的式iii化合物、或

14、其药学上可接受的盐、或

15、如本文所述的药物组合物，

16、其用于治疗以下各项中的一者或多者：

17、帕金森氏病、亨廷顿氏病、不宁腿综合征、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、注意力缺陷多动疾患、药物成瘾。

18、本公开还提供了如本文所述的式iii化合物、或

19、其药学上可接受的盐、或

20、如本文所述的药物组合物

21、用于制造用于治疗以下各项中的一者或多者的药物的用途：帕金森氏病、亨廷顿氏病、不宁腿综合征、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、注意力缺陷多动疾患、药物成瘾。

22、本公开还提供了一种用于治疗以下各项中的一者或多者的方法：

23、帕金森氏病、亨廷顿氏病、不宁腿综合征、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、注意力缺陷多动疾患、药物成瘾，所述方法包括向有此需要的哺乳动物诸如人或动物施用有效量的以下各项：(i)如本文所述的式iii化合物、或其药学上可接受的盐，或(ii)如本文所述的药物组合物。

24、本公开还提供了一种用于制备如本文所述的式iii化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：

25、a)使式ii化合物与式iv化合物任选地在酯形成促进剂诸如偶联试剂的存在下反应

26、

27、其中

28、式ii化合物中的碳4a和碳10a两者均具有r构型，

29、x选自由oh、卤化物和oc(o)r2组成的组，并且

30、r1和r2独立地如本文所述，

31、从而形成式iii化合物，

32、b)任选地将式iii化合物分离成如本文所定义的式iiia化合物和式iiib化合物，以及

33、c)任选地将步骤a)或步骤b)的式iii化合物与药学上可接受的酸组合，从而提供式iii化合物的药学上可接受的盐。