黄芪甲苷在制备治疗肥胖相关三阴性乳腺癌药物中的应用

本发明属于生物医药领域，具体涉及黄芪甲苷在制备治疗肥胖相关三阴性乳腺癌药物中的应用。

背景技术：

1、乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，是导致女性死亡和残疾最常见的恶性肿瘤之一，近年来呈现年轻化趋势。乳腺癌分为很多亚型，包括luminal a型、luminal b型、her-2过表达型和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,tnbc)，其中tnbc由于缺乏雌激素受体(estrogen receptor,er)、孕激素受体(progesterone receptor,pr)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,her2)而得名。“三阴性乳腺癌治疗的研究进展”(孙亚非等,中国现代普通外科进展,2024,27(09):714-719)指出，三阴性乳腺癌对内分泌治疗法或靶向her2治疗法不敏感，其临床特征包括高侵袭性、高转移潜能、高复发倾向和预后不良，目前尚缺乏标准化的tnbc治疗方案。

2、肥胖已经成为一个重大公共卫生问题，更令人担忧的是肥胖显著升高恶性肿瘤发病率和增加恶性肿瘤相关死亡风险。在所有恶性肿瘤导致的死亡中，男性和女性分别有14％和20％是由肥胖因素引发的。高脂饮食导致的肥胖在人群中普遍存在，促进了包括乳腺癌(尤其是tnbc)在内的多种癌症的发生发展。据报道，我国约30％的乳腺癌患者被诊断为超重或肥胖，欧美国家肥胖乳腺癌患者甚至高达70％。一项包含1106例tnbc女性患者的调查发现，其总生存率低下与肥胖密切相关，提示肥胖女性具有潜在较高的罹患tnbc风险。此外，一些动物实验也证明了肥胖能够促进乳腺癌的发展进程。然而，目前临床上严重缺乏针对肥胖相关tnbc的治疗药物，亟需开发新的策略来干预因肥胖流行加剧的tnbc发生发展，寻求更好的预防和治疗方法。

技术实现思路

1、为了克服临床上缺乏针对肥胖相关三阴性乳腺癌治疗药物的不足的问题，本发明提供黄芪甲苷在制备治疗肥胖相关三阴性乳腺癌药物中的应用。

2、黄芪甲苷(astragaloside iv，asiv)是从黄芪中提取得到的主要单体活性物质。黄芪甲苷的结构式如下：

3、

4、目前尚无对黄芪甲苷通过重塑肿瘤鞘脂代谢进而发挥抗肥胖相关tnbc作用的报道。

5、本发明的目的在于提供黄芪甲苷在制备治疗肥胖相关三阴性乳腺癌药物中的应用。

6、根据本发明具体实施方式的上述应用，所述药物降低癌细胞活力，和/或，所述药物降低癌细胞脂质蓄积。

7、根据本发明具体实施方式的上述应用，所述药物降低癌细胞中nefa含量；和/或，所述药物降低癌细胞中tc含量；和/或，癌细胞中tg含量。

8、本发明通过实验发现，60μm asiv干预可显著降低人乳腺癌细胞内nefa、tc和tg的含量，其中，nefa的含量降低了l53％，tc的含量降低了62％，tg的含量降低了47％。

9、根据本发明具体实施方式的上述应用，所述药物癌细胞中调节鞘脂代谢通路。本发明通过采用uhplc-qtof-ms/ms脂质组学技术发现，黄芪甲苷可有效调节高脂饮食诱导后tnbc的代谢物，从中筛选出差异代谢物，结合差异代谢物的色谱和质谱信息，发现差异代谢物主要富集到鞘脂代谢、丙酮酸代谢和硒复合代谢通路。

10、根据本发明具体实施方式的上述应用，所述药物降低癌细胞中的galcer鞘脂。本发明通过采用uhplc-qtof-ms/ms脂质组学技术发现，黄芪甲苷可逆转高脂饮食诱导改变的galcer、lactosyceramide和sphingomyelin。其中，galcer降低了49％，lactosyceramide降低了24％，sphingomyelin降低了22％，调控作用最明显的是galcer鞘脂。

11、根据本发明具体实施方式的治疗肥胖相关三阴性乳腺癌药物，所述药物的主要成分为黄芪甲苷。

12、优选的，所述药物还包括药学上可接受的辅料。所述药物可制备成口服制剂或注射剂；所述口服制剂包括但不限于胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液；所述注射剂包括但不限于注射用无菌粉末、水针注射液、氯化钠或葡萄糖静脉输液。

13、上述的药物中，所述的口服制剂中包括添加剂，所述添加剂选自填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、溶剂，矫味剂、稳定剂、着色剂、防腐剂中的至少一种。

14、所述的填充剂或稀释剂，包括糖类如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、糊精；淀粉类如淀粉、预胶化淀粉、α-淀粉、糊精；纤维素类如微晶纤维素、阿拉伯树胶、葫芦巴胶、右旋糖酐；无机盐类如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁。

15、所述的润滑剂或助流剂或抗粘剂，包括硬脂酸；硬脂酸金属盐如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石粉；胶态氧化硅；微粉硅胶、氢化植物油；聚乙二醇、月桂基硫酸盐如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐如硅酸酐或硅酸盐水合物等。

16、所述的粘合剂，包括蒸馏水、不同浓度的乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及类似于上述赋形剂的化合物。

17、所述的崩解剂，包括纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷酮；以及化学改性淀粉/纤维素，例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠。

18、所述的表面活性剂，包括吐温-80、十二烷基硫酸钠、硬脂酸磺酸钠等。

19、所述的抗氧剂，包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、磷酸、枸橼酸等。

20、所述的防腐剂或抗菌剂，包括苯甲酸与苯甲酸钠、山梨酸、乙醇、对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类)、苯扎溴铵、邻苯基苯酚、苯甲醇、苯乙醇、丙酸钠、山梨酸、桉叶油、桂皮油和薄荷油等。

21、所述的矫味剂，包括甜味剂如糖精钠、阿司帕坦、糖浆、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、蔗糖等；酸味调味剂如柠檬酸、苹果酸或酒石酸；以及芳香剂如小茴香油、薄荷油、薄荷醇、薄荷水、桂皮油、柠檬香精、柠檬油及各种味道的香料等。

22、根据本发明具体实施方式的药物，所述药物降低癌细胞活力，和/或，所述药物降低癌细胞脂质蓄积作用。

23、对于肥胖相关三阴性乳腺癌的治疗方法，包括给予受试者有效量的上述药物。给药方式可以为口服、静脉注射或者是透皮渗透方式，施加于需要治疗的患者。

24、药学有效量是指以应用药物治疗可获得的合理的效益/风险比、足以治疗疾病的数量。有效剂量的水平可以取决于一些因素来确定，包括患者的疾病类型、严重度、药物的活性、对药物的敏感性、施用时间、施用途径、排出率、治疗周期、同时使用的药物、以及医药领域公知的其他因素。本发明的药物可以作为独立的治疗试剂施用，或与其他治疗试剂组合施用。并且，本发明的组合物可以连续地或同时地添加典型的治疗试剂，组合物可以单次或多次施用。重要的是考虑上述所有因素、以可以产生最大效果而没有副作用的最小剂量施用，所述剂量可由医师根据病人的病情、年龄等决定。

25、本发明的有益效果：

26、本发明发现黄芪甲苷可以抑制肥胖相关三阴性乳腺癌癌细胞的生长，逆转肥胖相关三阴性乳腺癌的细胞活力和脂质蓄积作用，调节肥胖相关三阴性乳腺癌脂质代谢，尤其对肥胖相关三阴性乳腺癌内galcer鞘脂的调控作用最明显，其作为抗肥胖相关tnbc药物进行开发及应用具有十分良好的前景。