使用的组合物的制作方法

本发明涉及一种补充剂或人乳强化剂组合物。具体地讲，本发明涉及专门调制用于经由剖腹产出生的婴儿的补充剂和/或人乳强化剂组合物。本发明还涉及所述补充剂或乳强化剂组合物的用途。

背景技术：

1、剖腹产的比率在世界各地都在增加，虽然国际保健界认为理想剖腹产比率在10％至15％之间，但据报道，在许多国家，今天的比率可能高于30％(boerma t.等人，lancet，2018年，第392卷：第10155期：第1341-1348页)。

2、剖腹产的原因各不相同。在许多情况下，剖腹产是医学上的指征，并且因此是拯救婴儿和/或母亲的生命所必需的，这可能是因为阴道分娩是不可能的，例如，由于正常的分娩进程失败。在其他情况下，剖腹产可以是选择性的，并且应孕妇或家庭的要求进行。

3、无论剖腹产的原因如何，据报道，以这种方式出生的婴儿在婴儿期、儿童期和甚至晚年患有各种健康问题的风险都会增加。造成这种风险增加的原因并不清楚。然而，考虑到剖腹产的频率不断增加，需要确定可能导致这种风险的因素并加以解决。

4、本发明人已确定了可能导致这种风险的因素。具体地讲，本发明人已发现，由母亲对经由剖腹产(caesarean section，下文称为″c-section″)出生的婴儿产生的人母乳(下文称为″hm″)中存在的几种营养素的浓度可能不同于由母亲对经由阴道分娩出生的婴儿产生的hm中存在的相同营养素的浓度。更具体地讲，本发明人已发现，由母亲对经由阴道分娩出生的婴儿产生的hm中存在的某些特定人乳低聚糖(下文称为″hmo″)、维生素、脂肪酸和矿物质的浓度可能高于由母亲对经由剖腹产分娩出生的婴儿产生的hm中存在的相同特定hmo、维生素、油脂酸、神经节苷脂和矿物质的浓度。

5、因此，需要包含一种或多种营养素的儿科补充剂或乳强化剂，其可用于强化经由剖腹产分娩的母亲产生的hm，以及优化经由剖腹产分娩的婴儿对一种或多种营养素(诸如hmo、维生素、脂肪酸、神经节苷脂和矿物质)的摄取。

技术实现思路

1、本发明人令人惊讶地发现，由母亲对经由阴道分娩出生的婴儿产生的hm中某些特定营养素的浓度可高于由母亲对经由剖腹产分娩出生的婴儿产生的hm中存在的相同营养素的浓度。这些化合物在婴儿期的最佳摄取被认为是确保最佳健康和发育所必需的。提供被观察到经由剖腹产分娩的妇女对经由剖腹产出生的婴儿的hm降低的一种或多种营养素可允许将那些营养素的水平恢复到至少与由母亲对经由阴道分娩出生的婴儿产生的hm中存在的相同营养素的浓度相当的水平。考虑到这些发现，本发明人已经开发了包含至少一种或多种此类营养素的儿科补充剂或人乳强化剂组合物。即，上述特定营养素是：α-亚麻酸(下文称为″ala″)、二十二碳六烯酸(下文称为″dha″)、二十碳五烯酸(下文称为″epa″)、2-岩藻糖乳糖(下文称为″2′fl″)、乳碳-n-新四糖(下文称为″lnnt″)、维生素a、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素b2、维生素b6、维生素b9、钙和磷、以及神经节苷脂gd3和gm3(下文分别称为″gd3″和″gm3″)。

2、本发明在权利要求书中进行了陈述，并且在本文所包括的具体实施方式中进行了描述。

3、在一个方面，本发明提供了一种儿科补充剂或人乳强化剂组合物，该儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素：

4、-α-亚麻酸(ala)，例如每日量范围为19mg至80mg；

5、-二十二碳六烯酸(dha)，例如每日量范围为13mg至25mg；

6、-二十碳五烯酸(epa)，例如每日量范围为6mg至9mg；

7、-2-岩藻糖乳糖(2′-fl)，例如每日量范围为280mg至1050mg；

8、-乳糖-n-新四糖(lnnt)，例如每日量范围为30mg至50mg；

9、-维生素a，例如每日量范围为224μg至342μg；

10、-硫胺素，例如每日量范围为6.6μg至10μg；

11、-一磷酸硫胺素，例如每日量范围为10μg至15μg；

12、-维生素b2，例如每日量范围为9μg至19μg；

13、-维生素b6，例如每日量范围为15μg至68μg；

14、-维生素b9，例如每日量范围为1.1μg至9μg；

15、-钙，例如每日量范围为10mg至16mg；

16、-磷，例如每日量范围为4.5mg至14mg；

17、-gd3，例如每日量范围为8mg至12mg；和

18、-gm3，例如每日量范围为1mg至1.5mg；

19、或它们的任何组合。

20、在另一个方面，本发明还提供了如上所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于预防经由剖腹产出生的婴儿的营养不足。

21、与那些经阴道出生的婴儿相比，经由剖腹产出生的婴儿免疫发育改变、过敏、特应性、气喘和肠道微生物组多样性降低的风险增加(sandall j.等人，lancet，2018年，第392卷第10155期：第1349-1357页)。最近的证据还表明，至少在婴儿早期，剖腹产可能与神经发育的结果相关，诸如脑发育的转变(例如，在广泛的脑区域中显著降低的白质发育和在脑默认模式网络中显著降低的功能连通性)(deoni sc.等人，am.j.neuroradiol.，2019年，第40卷第1期：第169-177页)。

22、因此，经由剖腹产出生的婴儿通常次优生长和发育的风险增加。

23、在另一个方面，本发明还提供了如上所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于预防经由剖腹产出生的婴儿的次优生长和发育。如先前所讨论的，可能促成经由剖腹产出生的婴儿的次优生长和发育的一个因素是，由母亲对经由剖腹产出生的婴儿产生的hm中存在的几种营养素的浓度可能不同于由母亲对通过阴道分娩出生的婴儿产生的hm中存在的相同营养素的浓度。这些营养素在婴儿期(即当婴儿母乳喂养时)的最优摄取被认为是确保最佳健康和发育所必需的。因此，提供递送一种或多种营养素的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可解决所述婴儿的营养不足，该一种或多种营养素在由经由剖腹产分娩的母亲对经由剖腹产出生的婴儿产生的hm中降低。因此，经由剖腹产出生的所述婴儿可摄取优化量的营养素，从而预防所述婴儿的次优生长和发育的风险。

24、如上所述，本发明人已发现，某些hmo以降低的量存在于经由剖腹产分娩的妇女的hm中。

25、hmo总体上是hm中第三大固体成分，并且多种益处与它们的摄取相关。因此，这些化合物在婴儿期的最佳摄取被认为是确保最佳健康和发育所必需的。例如，hmo已与多种生物学功能相关，包括建立肠道微生物群，其组成已被鉴定为在经由剖腹产分娩的婴儿和经阴道分娩的婴儿之间不同(例如在最初六个月的生命内)。

26、hmo负责通过促进良好的肠细菌、增强肠屏障功能和阻断病原体来直接刺激免疫系统(blanton等人，science，2016年24，第352卷第6293期：第1533页；arrieta等人，frontimmunol.，2014年，第5卷：第427页；cheng yj等人，pediatr.neonatol.，2021年：doi.org/10.1016/j.pedneo.2020.12.013)。hmo使建立的生命早期肠道微生物群成形，并且据推测有助于适当免疫能力的发展。这在诸如在剖腹产出生时所观察到的生命早期失调微生物群的情况下特别明显(sprenger等人，eur.j.nutr.，2017年，第56卷第3期：第1293-1301页；korpela等人，sci.rep.，2018年，第8卷第1期：第13757页)。通过它们对肠和对微生物群的作用，hmo积极地影响婴儿的粘膜和全身免疫，这些作用中的许多通过与病原体或宿主细胞的碳水化合物-碳水化合物相互作用来发挥。(donovan sm等人，ann.nutr.metab.，2017年，第69卷增刊2：第42-51页)。

27、在另外的方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于优化经由剖腹产出生的婴儿的肠道微生物群和/或预防其次优肠道微生物群。

28、如上所述，本发明人还发现，某些ω-3脂肪酸以降低的量存在于经由剖腹产分娩的妇女的人母乳中。

29、ω-3脂肪酸ala、epa和dha充当一些炎症分辨化合物诸如前列腺素、白三烯和解调素的前体(ishiara t.等人，international immunology，2019年，第31卷第9期：第559-567页)。ala和dha以较低水平存在于由经由剖腹产分娩的母亲产生的hm中的观察结果表明，ala和dha据推测被转化为这些保护性分子，并且因此降低了hm对婴儿的利用度。因此，剖腹产出生的婴儿摄取提供额外的ala、epa和dha(ω-3脂肪酸)的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可解决所述婴儿的营养不足。因此，经由剖腹产出生的所述婴儿可摄取优化量的营养素，从而预防所述婴儿的炎性过程的风险。

30、在又一个方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于预防和/或治疗经由剖腹产出生的婴儿的炎性过程。

31、如上所述，本发明人还发现，某些ω-3脂肪酸以降低的量存在于经由剖腹产分娩的妇女的hm中。

32、在ω-3脂肪酸中，ala是必需的并且是饮食中最丰富的ω-3脂肪酸。ala是长链ω-3多不饱和脂肪酸(pufa)的前体，包括epa(20：5n-3)、二十二碳五烯酸(dpa；22：5n-3)和dha(22：6n-3)(leonarda等人，progress in lipid research，2004年，第43卷：第36-5页)。这些长链ω-3pufa也可直接从食物来源诸如油鱼中食用。动物研究证明，在怀孕和哺乳期间食用缺乏ω-3脂肪酸的饮食导致后代的神经异常，例如认知和视觉功能的损伤(brennaj.t.等人，maternal and child nutrition，2011年，第7卷增刊2：第59-79页；lauritzen等人，progress in lipid research，2001年，第40卷：第1-94页)，并且这些损伤与脑dha含量的降低相关。因此，剖腹产出生的婴儿摄取提供额外的ala的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可解决所述婴儿的营养不足。因此，经由剖腹产出生的所述婴儿可摄取优化量的营养素，从而促进所述婴儿的认知发育。

33、在又一个方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于促进经由剖腹产出生的婴儿的认知发育(miles ea.等人，nutrients，2017年，第9卷第7期：第784页；hoff s.等人，eur.j.clin.nutr.，2005年，第59卷：第1071-1080页)。

34、已经证实了ω-3 pufa的高摄取和变应性疾病发病率的增加之间的联系。因为pufa通过膜介导的作用参与细胞信号传导、基因表达和细胞功能，所以pufa可调节免疫细胞功能，包括炎性组分。ecosanoid是一种由20个碳pufa合成的促炎分子，被认为涉及变应性疾病的临床表现(miles e.a.等人，nutrients，2017年，第9卷第7期：第78页)。这些促炎分子与在ω-3脂肪酸途径中合成的炎症解决分子相互作用，因此产生了一种生物学上似乎合理的机制，通过该机制ω-3 pufa可保护对抗变应性致敏和表现。一些证据表明，更高的n-3 pufa摄取与变应性致敏和变应性鼻炎的风险降低相关(s.hoff等人，eur.j.clinicalnutr.，2005年，第59卷：第1071-1080页)。流行病学证据表明，在怀孕期间食用鱼油降低了婴儿和儿童的变应性结果。

35、长期以来已知必需的维生素和矿物质在先天和适应性免疫应答中发挥作用，并且因此影响人变应性疾病的发展。已经在临床前模型中广泛研究了维生素a和d在变应性疾病发展中的作用，并显示出有希望的结果(hufnagl k.等人，allergo.j.int.，2018年，第27卷第3期：第72-78页；matheu v.等人，nutr.metab.，2009年，第6卷：第44页；k.等人，the american journal of clinical nutrition，2009年，第90卷第6期：第1693-1698页)。此外，据报道，在4岁或之前摄取多种维生素的儿童显示出对食物过敏原的致敏风险降低，并有与变应性鼻炎相反的趋势(等人，the american j.clinicl nutr.，2009年，第90卷第6期：第1693-1698页)。

36、因此，剖腹产出生的婴儿摄取提供额外的ala、epa和dha(ω-3脂肪酸)、、必需维生素和矿物质的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可解决所述婴儿的营养不足。因此，经由剖腹产出生的所述婴儿可摄取优化量的营养素，从而促进免疫发育，和/或减少所述婴儿的变应性结果。

37、在又一个方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于促进经由剖腹产出生的婴儿的免疫发育。

38、在另一个方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于降低经由剖腹产出生的婴儿的变应性结果。

39、儿科补充剂将被调制成或调整成经由剖腹产出生的母乳喂养的婴儿，并且根据本发明的人乳强化剂可被调制成或调整成强化已经由剖腹产分娩的妇女的母乳。目的是确保经由剖腹产出生的婴儿不会比经由阴道分娩出生的婴儿获得更少的上述营养素中的一者或多者。

40、人乳强化剂可被专门调制成或调整成补充针对一定年龄的婴儿产生的hm，其中年龄选自：最大6月龄、最大5月龄、最大4月龄、最大3月龄、最大2月龄、最大1月龄、最大3周龄、最大2周龄和最大1周龄。例如，可对其进行专门调制或调整，以补充针对最多一月龄或最多2周龄的婴儿产生的hm。婴儿可能是经由剖腹产出生的。

41、人乳强化剂还可包含选自另外的维生素、另外的矿物质、蛋白质、另外的碳水化合物和益生菌的一种或多种成分。

42、还提供了一种用于制备被调制成或调整成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：量取适量的人乳强化剂组合物，然后将其与稀释剂和/或添加剂混合。然后该方法还可包括确定该妇女是否经由剖腹产分娩的步骤。

43、本文还提供了如本文所定义的人乳强化剂，其用于强化人母乳，具体地来自经由剖腹产分娩的妇女的人母乳。

44、如本文所定义的人乳强化剂可向婴儿提供优化量的一种或多种选自以下的营养素：ala、dha、epa、2′fl、lnnt、维生素a、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素b2、维生素b6、维生素b9、钙和磷、gd3、gm3或它们的任何组合。

45、婴儿可选自早产婴儿和足月婴儿。在一个实施方案中，婴儿是经由剖腹产出生的婴儿。

46、还提供了营养体系，其包含：

47、a.被调制成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物，和

48、b.人乳强化剂组合物，例如被调制成强化经由阴道分娩而分娩的妇女的母乳的人乳强化剂，

49、其中，被调制成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的所述人乳强化剂组合物包含一种或多种选自以下的营养素：ala、dha、epa、2′fl、lnnt、维生素a、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素b2、维生素b6、维生素b9、钙和磷、gd3、gm3或它们的任何组合，其浓度高于人乳强化剂组合物中的浓度。

50、还提供了一种减轻经由剖腹产出生的婴儿的营养不足的方法，所述方法包括：

51、i)识别来自已经由剖腹产分娩的母亲的人母乳组合物和来自已经阴道分娩的母亲的人母乳组合物之间某些营养素的差距；以及

52、ii)提供根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂，以减轻在经由剖腹产出生的婴儿中所识别的营养不足。