一种天麻素杂质的制备方法与流程

本发明涉及化学合成，特别是涉及一种天麻素杂质的制备方法。

背景技术：

1、天麻素为自然药物天麻中的一种糖甙类化合物，具有镇静、抗惊厥和增强基体免疫力等作用，在临床药物中具有广泛的应用。天麻素可以从天麻中提取，也可以人工合成，现有临床使用的天麻素主要来自于人工合成，具有产量大、成本低和纯度高等优点，且纯度远高于天然提取物。

2、在天麻素的合成过程中，由于反应的不完全性和副反应等因素的存在，难以避免地会导致一些杂质的产生，从而影响了天麻素作为药品使用的质量和疗效。天麻素杂质ⅰ是一种得到结构确证的已知杂质。

3、已知天麻素的化学名称为4-羟甲基苯-β-d呋喃葡萄糖苷，其结构式为：

4、

5、所述天麻素杂质ⅰ的化学名称为4-醛基苯-β-d呋喃葡萄糖苷，其结构式为：

6、

7、现有技术中关于天麻素杂质ⅰ的制备方法存在如下问题：1、反应过程复杂，且反应收率不高，纯化后更降低了收率，成本高，如文献j.ejmech.2007.03.018中报道的方法和中国专利cn111057009a公开的合成方法。2、直接从天麻素粗品中提取、分离，存在产量受限的问题，而且采用薄层色谱、液相色谱和柱层析相结合，设备成本投入较高，如中国cn112724185a所示，而且该方法也不属于天麻素杂质的制备或合成方法，只能是分离提纯方法，不能满足制备天麻素杂质ⅰ对照品的要求。

技术实现思路

1、本发明通过提供一种天麻素杂质的制备方法，解决了现有技术中天麻素杂质ⅰ的制备存在的上述问题。

2、为解决上述技术问题，本发明提供了一种天麻素杂质的制备方法，以4-醛基苯-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰-β-d-呋喃葡萄糖苷和甲醇为原料，以甲醇钠为催化剂，进行醇解置换反应，反应液经过蒸馏、脱色和提纯处理，制备得到所述天麻素杂质，其反应过程如下：

3、

4、在本发明一个较佳实施例中，所述催化剂的用量占所述4-醛基苯-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰-β-d-呋喃葡萄糖苷质量的0.02～2％。

5、在本发明一个较佳实施例中，所述甲醇的用量为所述4-醛基苯-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰-β-d-呋喃葡萄糖苷质量的4～6倍。

6、在本发明一个较佳实施例中，所述醇解置换反应的工艺条件为：40～45℃，保温搅拌反应1.5～3h。

7、在本发明一个较佳实施例中，所述蒸馏的工艺条件为：蒸馏温度60～65℃，边搅拌边蒸馏至没有乙酸甲酯馏分留出。

8、在本发明一个较佳实施例中，所述提纯方法包括一次结晶提纯，其方法为：向脱色后的滤液中加入乙酸乙酯，在50～55℃下搅拌结晶1.5～3h，然后降温至25～30℃，再搅拌结晶1.5～3h，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯淋洗后，干燥，得天麻素杂质粗品。

9、在本发明一个较佳实施例中，所述提纯方法还包括二次结晶提纯，其方法为：将经过所述一次结晶提纯后的天麻素杂质粗品加纯化水溶解，然后加热至40～45℃加入丙酮，保温析晶0.5～3h，然后降温析晶，过滤，洗涤、干燥，得到所述天麻素杂质。

10、在本发明一个较佳实施例中，所述丙酮的用量为所述天麻素杂质粗品质量的2～8倍，所述丙酮的加入方法为滴加，且控制滴加时间为1.5～2.5h内加完。

11、在本发明一个较佳实施例中，所述降温析晶的工艺条件为：降温至25～30℃，保温析晶1.5～3h。

12、在本发明一个较佳实施例中，所述干燥的工艺条件为：真空度0.1～0.3mpa，温度40～55℃，时间3～6h。

13、本发明的有益效果是：本发明一种天麻素杂质的制备方法，以4-醛基苯-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰-β-d-呋喃葡萄糖苷和甲醇为原料，以甲醇钠为催化剂，通过一步醇解置换反应制备得到，反应条件温和可控，整个反应过程可操作性强，能直接制备得到目标天麻素杂质，且收率高，纯度高，满足了对照品的纯度要求，本方法实现了天麻素杂质ⅰ的自制，也解除了从天然物中提取对产量和成本的限制，有效降低了成本，市场前景广阔。

技术特征：

1.一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，以4-醛基苯-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰-β-d-呋喃葡萄糖苷和甲醇为原料，以甲醇钠为催化剂，进行醇解置换反应，反应液经过蒸馏、脱色和提纯处理，制备得到所述天麻素杂质，其反应过程如下：

2.根据权利要求1所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量占所述4-醛基苯-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰-β-d-呋喃葡萄糖苷质量的0.02～2％。

3.根据权利要求1所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述甲醇的用量为所述4-醛基苯-2′,3′,4′,6′-四-o-乙酰-β-d-呋喃葡萄糖苷质量的4～6倍。

4.根据权利要求1所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述醇解置换反应的工艺条件为：40～45℃，保温搅拌反应1.5～3h。

5.根据权利要求1所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述蒸馏的工艺条件为：蒸馏温度60～65℃，边搅拌边蒸馏至没有乙酸甲酯馏分留出。

6.根据权利要求1所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述提纯方法包括一次结晶提纯，其方法为：向脱色后的滤液中加入乙酸乙酯，在50～55℃下搅拌结晶1.5～3h，然后降温至25～30℃，再搅拌结晶1.5～3h，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯淋洗后，干燥，得天麻素杂质粗品。

7.根据权利要求6所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述提纯方法还包括二次结晶提纯，其方法为：将经过所述一次结晶提纯后的天麻素杂质粗品加纯化水溶解，然后加热至40～45℃加入丙酮，保温析晶0.5～3h，然后降温析晶，过滤，洗涤、干燥，得到所述天麻素杂质。

8.根据权利要求7所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述丙酮的用量为所述天麻素杂质粗品质量的2～8倍，所述丙酮的加入方法为滴加，且控制滴加时间为1.5～2.5h内加完。

9.根据权利要求8所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述降温析晶的工艺条件为：降温至25～30℃，保温析晶1.5～3h。

10.根据权利要求6或7所述的一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于，所述干燥的工艺条件为：真空度0.1～0.3mpa，温度40～55℃，时间3～6h。

技术总结本发明公开了一种天麻素杂质的制备方法，以4‑醛基苯‑2′,3′,4′,6′‑四‑O‑乙酰‑β‑D‑呋喃葡萄糖苷和甲醇为原料，以甲醇钠为催化剂，进行醇解置换反应，反应液经过蒸馏、脱色和提纯处理，制备得到所述天麻素杂质。本发明通过一步醇解置换反应制备得到，反应条件温和可控，整个反应过程可操作性强，能直接制备得到目标天麻素杂质，且收率高，纯度高，满足了对照品的纯度要求，本方法实现了天麻素杂质Ⅰ的自制，也解除了从天然物中提取对产量和成本的限制，有效降低了成本。技术研发人员：史加桂,孙征宇,卫耿虎受保护的技术使用者：江苏汉斯通药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18