一种嘧啶喹喔啉CDK抑制剂及其制备方法和应用

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种嘧啶喹喔啉cdk抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、细胞周期的进展对细胞增殖有巨大的影响，细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，cdks)在细胞周期的进程中发挥着重要的调控作用，在致癌因素的诱导下，cdks会被上调，细胞周期的进程加快，癌症细胞进行持续增殖，导致癌症的发生。近年来，通过抑制cdks的活性来治疗癌症被广泛关注，cdk2和cdk6在细胞周期的进程中都有着重要的调节作用。因此，抑制cdk2或cdk6是一个有效的癌症治疗策略。

技术实现思路

1、发明目的：本发明提供了一种嘧啶喹喔啉cdk抑制剂，对cdk2或cdk6产生抑制作用。本发明还提供了该化合物的制备方法和应用。

2、技术方案：本发明所述的如式(s)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，

5、r1选自氢或nr4r5，其中，r4、r5选自c1-c3烷基；

6、r2选自卤素；

7、r3选自氢、-c(o)c1-c3烷基或-s(o)2r6,其中，r6选自c1-c3烷基或c3-c5环烷基。

8、优选地：

9、所述r1选自氢或nr4r5，其中，r4、r5选自c1-c3烷基；

10、所述r2选自f；

11、所述r3选自氢、-c(o)ch3或-s(o)2r6,其中，r6选自c1-c3烷基或环丙基。

12、优选地：

13、所述r1选自氢或nr4r5，其中，r4、r5选自甲基或乙基；

14、所述r2选自f；

15、所述r3选自氢、-c(o)ch3或-s(o)2r6,其中，r6选自c1-c3烷基或环丙基。

16、优选地：

17、所述r1选自氢或nr4r5，其中，r4、r5选自甲基或乙基；

18、所述r2选自f；

19、所述r3选自氢、-c(o)ch3或-s(o)2r6,其中，r6选自甲基、异丙基或环丙基。

20、在本发明的一些具体的实施例中，本发明还提供选自s-1至s-44所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：

21、

22、

23、上述药学上可接受的盐为通式(s)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。

24、优选地，本发明中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。

25、本发明通式(s)化合物的制备方法，化合物a与化合物b在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物s；

26、

27、或化合物c与化合物d在碱的作用下反应制备化合物s；

28、

29、r1选自氢或nr4r5，其中，r4、r5选自c1-c3烷基；

30、r2选自卤素；

31、r3选自氢、-c(o)c1-c3烷基或-s(o)2r6,其中，r6选自c1-c3烷基或c3-c5环烷基。

32、本发明还提供了如式(s)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，以及药学上可接受的载体的药物组合物。

33、药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。

34、本发明还提供了一种式(s)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备药物中的用途。

35、本发明还提供了一种式(s)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备cdk2或cdk6抑制剂中的应用；所述cdk2或cdk6激酶抑制剂用于治疗癌症或肿瘤相关疾病。

36、本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物中的应用。癌症或肿瘤是cdk2或cdk6相关的癌症或肿瘤。癌症或肿瘤相关疾病包括但不限于白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、食管癌、脂肪肉瘤子宫内膜癌等。

37、本发明所述的通式(s)化合物或其药学上可接受的盐，具有cdk2或cdk6靶点抑制活性，对细胞恶性增殖肿瘤具有治疗效果。

38、有益效果：本发明通式(s)所示的化合物，能抑制癌症细胞的恶性增殖，治疗效果好、毒性低，具有良好药物代谢特性、不易产生耐药性，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物。

技术特征：

1.一种如式(s)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自以下任一化合物：

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为通式(s)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。

7.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：

8.一种药用组合物，其特征在于：包含权利要求1-6中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。

9.一种根据权利要求1-6中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备cdk抑制剂中的应用。

10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤是与cdk相关的肿瘤。

技术总结本发明公开了一种嘧啶喹喔啉CDK抑制剂及其制备方法和应用，所述化合物如式(S)所示。本发明的化合物能抑制癌症细胞的持续增殖，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物。技术研发人员：杨鹏,袁凯,庄绪捷,杨寰翱宇,郝海平,申林虎,王丽萍,陈玮娇,陈媛媛,张晓雨受保护的技术使用者：中国药科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18