转移性胰脏腺癌的治疗的制作方法

背景技术：：：0、背景1、pdac的当前治疗选择是受到限制的。尽管pd-1/pd-l1拮抗剂已在其他癌症类型中显示出令人鼓舞的结果，但此种方法在pdac中无效。在combat研究的群组1中，bl-8040(cxcr4抑制剂)与派姆单抗的双重组合是安全的，且显示在第二线患者(2l)患者有希望的7.5个月平均总存活率(overall survival,os)(伊达尔戈，a.等人，评估转移性胰脏腺癌(pdac)患者bl-8040与派姆单抗的安全性及有效性的第2a期试验。annals of oncology，2018.29：piii400-viii441)。bl-8040通过增加表达粒酶b的效应子cd8细胞的水平以及降低髓样衍生的抑制细胞(mdsc)的水平来修饰肿瘤微环境(tme)。2、基于这些令人鼓舞的结果，以及支持bl-8040、派姆单抗及化学疗法的组合使用的临床前数据，此研究扩展至包括bl-8040、派姆单抗及化学疗法(奥尼维德/5-fu/lv)。下文提供了此扩展群组中bl-8040的初步功效及安全性数据。3、方法4、第2a期研究(群组2)的治疗方案包括5天的bl-8040单药治疗，之后每2周组合治疗奥尼维德/5-fu/lv，每3周组合使用派姆单抗及每周两次bl-8040。入选标准包括依照实施例3所述具有可测量疾病的转移性pdac受试者，此等受试者在以吉西他滨基的化学疗法进行第一线治疗后进展。5、结果6、截至2019年9月为止，已有22例患者纳入，其中15例是可评估的(即接受至少1剂组合用药并具有后基线ct)。中位年龄为68岁、ecog≤1、男性为60％。10位患者报告15例sae。2位受试者因sae停药。通过recistv1.1对可评估的族群(实施例6)的最佳反应表明，4位呈现部分反应(partial response,pr)及8位呈现稳定疾病(stabledisease,sd)患者，总共15位患者中有12位疾病控制患者尚未达到中位pfs及os。值得注意的是，所有的sd及pr患者最初的ca 19-9皆升高，且随后降低。在ca 19-9短暂升高期间开始出现肿瘤缩小。7、结论8、正在进行的combat研究群组2与bl-8040、派姆单抗及化学疗法的三重组合的初步数据显示，前景良好的总体反应率(overall response rate,orr)及疾病控制率(dcr)(12/15)。9、尽管已结合本发明的特定实施例描述本发明，然而显然，对于本领域技术人员而言，许多替代、修改及变化将是显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求书的精神及广泛范围内的所有此种的替代、修改及变化。10、本说明书中提及的所有刊物、专利及专利申请案皆通过引用并入本文中，其程度与各单独的刊物、专利及专利申请案被具体地及单独地指示通过引用并入本文中的程度相同。此外，在本技术中对于任何参考文献的引用或标识皆不应解释为承认所述参考文献可用作本发明的现有技术。就使用本节标题而言，不应将其解释为必然的限制。11、此外，本技术的任何优先权文件在此全文以引用方式并入本文中。12、参考文献13、[1]塔马穆拉h、伊拉马苏k、孤沙若s、德拉孤伯s、雅玛摩托n、德瑞特jo等人.基于t140衍生物的有效的cxcr4抑制剂的合成具有低细胞毒性及经改善的生物稳定性.orgbiomol chem 2003；1:3656–3662.14、[2]皮磊a、佩蒂特i、柯莱特o、马基德m、波诺玛洛夫t、拜克t等人.人类干细胞移植及nod/scid小鼠的重建对于cxcr4的依赖.science1999；283:845–848.15、[3]贝德k、比根m、亚伯拉罕m、沃尔德h、魏斯id、沃尔德o等人.cxcr4拮抗剂4f-苯甲酰-tn14003抑制白血病及多发性骨髓瘤肿瘤的生长.exp hematol 2011；39:282–292.16、[4]贝德k、达拉什-亚哈那m、布莱尔o、科伦-麦克维兹m、亚伯拉罕m、沃尔德h等人.伊马替尼与cxcr4拮抗剂bkt140的组合克服基质的保护作用，且在体内及体外靶向cml.molcancer ther 2014；13:1155–1169.17、[5]塔弗s、魏斯i、比德k、沃尔德h、艾森伯格o、佩里y等人.cxcr4拮抗剂bl-8040有效地诱导细胞凋亡并抑制aml细胞的存活.blood2013；122:3939–3939.18、[6]亚伯拉m、沃尔德h、艾森伯格o、布尔维克b、塔沃尔s、贝德k等人.cxcr4拮抗剂bl-8040与flt3抑制剂ac220协同作用，在体内诱导细胞凋亡并减少aml细胞的最小残留疾病.haematologica,vol.99,ferrata storti foundation；2014,p.291–292.19、[7]迪斯ml.症的免疫调节.j clin oncol off j am soc clin oncol2010；28:4531–8.doi:10.1200/jco.2009.27.2146.20、[8]达德利me、弯德利jr、杨jc、雪莉rm、托帕尔sl、雷斯蒂福np等人.在非清髓性但淋巴清除化学治疗后的过继细胞转移疗法治疗难治性转移性黑色素瘤患者.j clin oncoloff j am soc clin oncol 2005；23:2346–57.doi:10.1200/jco.2005.00.240.21、[9]汉德nn、瓦伦h、蔻j、亨德里克斯dw、赖利jz、罗德米尔r等人.自体cd4+t细胞针对ny-eso-1治疗转移性黑色素瘤.n engl j med2008；358:2698–703.doi:10.1056/nejmoa0800251.22、[10]格林瓦尔德rj、弗里曼gj、夏普ah.b7家族重访.annu rev immunol 2005；23:515–48.doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115611.23、[11]冈崎t、前田a、西村h、黑崎t、宏玖t.pd-1免疫受体通过募集src同源性2-结构域-含酪氨酸磷酸酶2到磷酸酪氨酸来抑制经b细胞受体介导的信号传导.proc natl acadsci u s a 2001；98:13866–71.doi:10.1073/pnas.231486598.24、[12]张x、施瓦兹j-cd、郭x、巴蒂亚s、蔻e、陈l等人.共刺激受体程序性死亡1的结构及功能分析.immunity 2004；20:337–347.25、[13]开姆尼茨jm、帕里rv、尼科尔斯ke、鸠尼ch、赖利jl.shp-1及shp-2与原发性人类t细胞刺激后程序性死亡1的免疫受体酪氨酸基的开关基序相关，但仅有受体连接方能阻止t细胞活化.j immunol baltim md 19502004；173:945–54.26、[14]谢泼德k-a、费兹lj、李jm、贝南德c、乔治ja、邬特j等人.pd-1抑制经t细胞受体诱导的zap70/cd3ζ信号体的磷酸化及向pkc$teta$的下游信号传导.febs lett 2004；574:37–41.27、[15]赖利jl.原始t细胞中的pd-1信号传导.immunol rev2009；229:114–25.doi:10.1111/j.1600-065x.2009.00767.x.28、[16]帕里rv、开姆尼茨jm、弗劳维斯ka、兰弗兰科ar、布劳恩施泰因i、芤巴雅西sv等人.ctla-4及pd-1受体通过不同的机制抑制t细胞活化.mol cell biol 2005；25:9543–53.doi:10.1128/mcb.25.21.9543-9553.2005.29、[17]弗朗西斯科lm、赛几pt、夏普ah.pd-1途径在耐受性及自身免疫中的作用.immunol rev 2010；236:219–42.doi:10.1111/j.1600-065x.2010.00923.x.30、[18]平野f、金古k、田村h、董h、王s、ichikawa m等人.单克隆抗体对b7-h1和pd-1的阻断增强癌症的治疗免疫力.cancer res2005；65:1089–1096.31、[19]博兰克c、博兰i、彼德森ac、斯皮托m、依瓦亿y、宏玖t等人.pd-l1/b7h-1通过t细胞受体(tcr)转基因cd8+t细胞抑制肿瘤排斥的效应期.cancer res 2004；64:1140–1145.32、[20]韦伯j.免疫检查点蛋白质：一种新的癌症治疗范例-临床前背景：ctla-4及pd-1阻断.semin.oncol.,vol.37,elsevier；2010,p.430–439.33、[21]史兰玖s、科布利什hk、霍顿b、舍勒pa、牛顿r、加耶夫斯基tf.使用ctla-4、pd-1/pd-l1或ido阻断的双重效应导致的肿瘤排斥机制涉及恢复的il-2产生以及直接在肿瘤微环境中cd8+细胞的增殖.j immunother cancer 2014；2:3.34、[22]柯兰ma、蒙塔尔沃w、雅基塔h、艾莉森jp.pd-1及ctla-4组合阻断可扩大b16黑色素瘤肿瘤内的浸润性t细胞并减少调节性t细胞及髓样细胞.proc natl acad sci 2010；107:4275–4280.35、[23]皮隆·托马斯s、麦凯a、沃拉n、穆勒jj.程序性死亡配体1的阻断增强组合免疫疗法对黑素瘤的治疗功效.j immunol 2010；184:3442–3449.36、[24]斯特罗姆se、董h、田村h、沃斯sg、弗赖斯db、塔马达k等人.b7-h1阻断增强鳞状细胞癌的授受的t细胞免疫疗法.cancer res2003；63:6501–6505.37、[25]能美t、寿m、阿卡侯利t、哈马达k、辜博a、卡内希罗h等人.程序性死亡1配体/程序性死亡1途径在人类胰脏癌中的临床意义及治疗潜力.clin cancer res 2007；13:2151–2157.38、[26]奥尼维德(爱莱诺迪肯脂质体注射)，用于静脉内使用.us label2015.39、[27]兰博yn、史考特lj.脂质体爱莱诺迪肯：转移性胰脏腺癌的审查.drugs 2017；77:785–92.doi:10.1007/s40265-017-0741-1.40、[28]氟尿酸注射液，用于静脉内使用.us label.2016.41、[29]注射用白叶酸钙2001.42、[30]赛义夫mw.胰脏癌的辅助治疗中的争议.jop j pancreas2007；8:545–52.43、[31]比利莫利亚ky、本特伦dj、柯cy、里奇j、斯图尔特ak、温彻斯特dp等人.第六版的ajcc胰腺癌分期系统的验证：国家癌症数据库的报告.cancer 2007；110:738–44.doi:10.1002/cncr.22852.44、[32]斯特罗贝尔o、哈特维格w、哈克特t、欣兹u、贝伦斯v、格林纳彻l等人.胰脏癌局部切除的再次切除术是可行的、安全的，且与令人鼓舞的存活率相关.ann surg oncol2013；20:964–72.doi:10.1245/s10434-012-2762-z.45、[33]冯·霍夫dd、欧文t、阿纳fp、基奥雷安eg、因菲特j、摩尔等人.白蛋白结合型紫杉醇组合吉西他滨可提高胰脏癌的存活率.n engl j med2013；369:1691–703.doi:10.1056/nejmoa1304369.46、[34]王吉兰a、李c-p、博德奇g、狄因a、单y-s、詹姆森g等人.先前以吉西他滨基的治疗(napoli-1)后，纳米脂质体爱莱诺迪肯组合氟尿嘧啶及亚叶酸治疗转移性胰脏癌：一全球性、随机、开放标签的第3期临床试验.lancet lond engl 2016；387:545–57.doi:10.1016/s0140-6736(15)00986-1.47、[35]内藤y、赛藤k、西巴k、欧奇a、赛元寺k、那古拉h等人.cd8+t细胞浸润至癌细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