一种法莫替丁注射液的制备工艺的制作方法

本发明属于医药制备，具体涉及一种法莫替丁注射液的制备工艺。

背景技术：

1、法莫替丁（famotidine），化学名：3-[[2-[（二氨基亚甲基）-4-噻唑基]甲基]硫代]-n-氨磺酰丙脒，其作为一种继西咪替丁和雷尼替丁后合成的第三代新型受体拮抗剂，已被证实是所有受体拮抗剂中用来作为胃酸分泌抑制剂作用最强的药物。

2、法莫替丁能够强效持久的抑制由胃泌素、乙酰胆碱及组胺引起的胃酸分泌过多，临床上主要用于胃淸病、十二指肠溃病、吻合部溃疡、反流性食管炎、上消化道出血等胃肠道疾病。法莫替丁相比于西米替丁，雷尼替丁，不良反应较少，常见的有头晕、头痛便秘、恶心、白细胞减少、氨基转移酶升高等。

3、法莫替丁拥有较为低廉的价格、稳定的疗效以及较为庞大的患者群体，预计我国法莫替丁市场销售额今后会进一步增长。因此，研究法莫替丁的合成工艺优化具有一定的经济价值。

4、因此，本发明研发出一种新的法莫替丁注射液的制备工艺，操作简便，条件相比温和，得到的法莫替丁纯度高，法莫替丁注射液稳定性好，适合工业化生产。

技术实现思路

1、发明目的：为了克服以上不足，本发明的目的是提供一种法莫替丁注射液的制备工艺，设计合理，以脒基硫脲为起始原料，经过缩合环合、缩合、缩合、提纯等步骤合成最终产物法莫替丁，得到的法莫替丁纯度高于99.95%，将法莫替丁与稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、ph调节剂和注射用水配置成法莫替丁注射液，稳定性好，适合工业化生产。

2、本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

3、一种法莫替丁注射液的制备工艺，包括如下步骤：

4、a)脒基硫脲与1，3-二氯丙酮在催化剂、反应溶剂的作用下，发生缩合环合反应，生成2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基盐酸盐，如下式：

5、 ；

6、b) 2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基盐酸盐与硫脲在反应溶剂的作用下，发生缩合反应，生成2-二氨基亚甲氨基-4-脒基硫代甲基噻唑二盐酸盐，如下式：

7、 ；

8、c)2-二氨基亚甲氨基-4-脒基硫代甲基噻唑二盐酸盐与n-硫酰胺基-3-氯丙脒盐酸盐在反应溶剂的作用下，发生缩合反应，生成法莫替丁粗品，如下式：

9、 ；

10、d) 对法莫替丁粗品进行提纯，得到法莫替丁；

11、e)将法莫替丁与稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、ph调节剂和注射用水在氮气保护下混合，配置成法莫替丁注射液。

12、本发明所述的法莫替丁注射液的制备工艺，以脒基硫脲为起始原料，经过缩合环合、缩合、缩合、提纯等步骤合成最终产物法莫替丁，条件相对温和，产率较高，得到的法莫替丁纯度高于99.95%，适合工业化生产，然后将法莫替丁与稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、ph调节剂和注射用水在氮气保护下混合，避免在配置时发生氧化反应，能够保障产品质量的稳定。

13、进一步的，上述的法莫替丁注射液的制备工艺，所述步骤a）中，所述催化剂为碘化钾，所述反应溶剂为丙酮；所述反应温度为10-15℃，所述反应时间为7-9h。

14、本发明采用碘化钾作为催化剂，非质子溶剂丙酮作为反应溶剂，反应温度设置为10-15℃，条件温和，反应转化率高，副产物少、产率高。

15、进一步的，上述的法莫替丁注射液的制备工艺，所述步骤b）中，所述反应溶剂为无水乙醇；所述反应温度为75-80℃，所述反应时间为7-9h。

16、本发明采用质子溶剂无水乙醇作为反应溶剂，反应温度设置为75-80℃，反应转化率高，副产物少、产率高。

17、进一步的，上述的法莫替丁注射液的制备工艺，所述步骤c）中，所述反应溶剂为95%乙醇与水的混合物，其中95%乙醇乙醇与水的体积比为1:1；所述反应温度为20-25℃，所述反应时间为4-6h。

18、本发明采用95%乙醇与水的混合物作为反应溶剂，能有效去除杂质，并且价格低廉，对环境友好，反应温度设置为20-25℃，条件温和，并且促进缩合反应的进行和抑制副产物的产生。

19、进一步的，上述的法莫替丁注射液的制备工艺，所述步骤d）中，所述法莫替丁的提纯，具体包括如下内容：向反应釜中加入溶剂，开启搅拌，室温下每1l溶剂加入180-220g法莫替丁粗品，升温至回流，溶清后，每1kg法莫替丁粗品加入1-2g活性炭，继续搅拌0.5-1h，过滤去除活性炭，滤液转移至预热的反应釜中，缓慢降温析晶，待温度降至0-5℃时，过滤，滤饼用去离子水、乙醇淋洗，在50-60℃下真空干燥 10-16h，得到法莫替丁。

20、经上述提纯工艺后的法莫替丁，其纯度高于99.95%。

21、进一步的，上述的法莫替丁注射液的制备工艺，所述步骤d）中，所述溶剂为95%乙醇与水的混合物，其中95%乙醇乙醇与水的体积比为1:1。

22、进一步的，上述的法莫替丁注射液的制备工艺，所述步骤e）中，所述稳定剂为烟酰胺、甲基环糊精、β-环糊精中的一种或者多种的组合，所述抗氧剂为维生素c、绿原酸、茶多酚、组氨酸二肽中的一种或者多种的组合，所述渗透压调节剂为甘露醇、丙二醇、乙醇、甘油中的一种或者多种的组合，所述ph调节剂为乳酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或者多种的组合。

23、进一步的，上述的法莫替丁注射液的制备工艺，所述步骤e）中，每1l的所述法莫替丁注射液的组方为：法莫替丁10-15g、稳定剂50-60 g、抗氧剂0.5-2 g、渗透压调节剂20-30g、ph调节剂1-3g，其余为注射用水，并且还通过ph调节剂调节所述法莫替丁注射液的ph为5.5-6.5。

24、与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明所述的法莫替丁注射液的制备工艺，设计合理，先以脒基硫脲为起始原料，经过缩合环合、缩合、缩合、提纯等步骤合成最终产物法莫替丁，得到的法莫替丁纯度高于99.95%，然后将该法莫替丁与稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、ph调节剂和注射用水在氮气保护下混合配置成法莫替丁注射液，整个过程条件相比温和，产率较高，成本低廉，可规模化制备，应用前景广泛。

技术特征：

1.一种法莫替丁注射液的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液的制备工艺，其特征在于，所述步骤a）中，所述催化剂为碘化钾，所述反应溶剂为丙酮；所述反应温度为10-15℃，所述反应时间为7-9h。

3.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液的制备工艺，其特征在于，所述步骤b）中，所述反应溶剂为无水乙醇；所述反应温度为75-80℃，所述反应时间为7-9h。

4.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液的制备工艺，其特征在于，所述步骤c）中，所述反应溶剂为95%乙醇与水的混合物，其中95%乙醇乙醇与水的体积比为1:1；所述反应温度为20-25℃，所述反应时间为4-6h。

5.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液的制备工艺，其特征在于，所述步骤d）中，所述法莫替丁的提纯，具体包括如下内容：向反应釜中加入溶剂，开启搅拌，室温下每1l溶剂加入180-220g法莫替丁粗品，升温至回流，溶清后，每1kg法莫替丁粗品加入1-2g活性炭，继续搅拌0.5-1h，过滤去除活性炭，滤液转移至预热的反应釜中，缓慢降温析晶，待温度降至0-5℃时，过滤，滤饼用去离子水、乙醇淋洗，在50-60℃下真空干燥 10-16h，得到法莫替丁。

6.根据权利要求5所述的法莫替丁注射液的制备工艺，其特征在于，所述步骤d）中，所述溶剂为95%乙醇与水的混合物，其中95%乙醇乙醇与水的体积比为1:1。

7.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液的制备工艺，其特征在于，所述步骤e）中，所述稳定剂为烟酰胺、甲基环糊精、β-环糊精中的一种或者多种的组合，所述抗氧剂为维生素c、绿原酸、茶多酚、组氨酸二肽中的一种或者多种的组合，所述渗透压调节剂为甘露醇、丙二醇、乙醇、甘油中的一种或者多种的组合，所述ph调节剂为乳酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或者多种的组合。

8.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液的制备工艺，其特征在于，所述步骤e）中，每1l的所述法莫替丁注射液的组方为：法莫替丁10-15g、稳定剂50-60 g、抗氧剂0.5-2 g、渗透压调节剂20-30 g、ph调节剂1-3g，其余为注射用水，并且还通过ph调节剂调节所述法莫替丁注射液的ph为5.5-6.5。

技术总结一种法莫替丁注射液的制备工艺，包括如下步骤：a)脒基硫脲与1，3‑二氯丙酮生成2‑（4‑（氯甲基）噻唑‑2‑基）胍基盐酸盐；b)2‑（4‑（氯甲基）噻唑‑2‑基）胍基盐酸盐与硫脲生成2‑二氨基亚甲氨基‑4‑脒基硫代甲基噻唑二盐酸盐；c)2‑二氨基亚甲氨基‑4‑脒基硫代甲基噻唑二盐酸盐与N‑硫酰胺基‑3‑氯丙脒盐酸盐生成法莫替丁粗品；d)对法莫替丁粗品进行提纯；e)将法莫替丁与稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水配置成法莫替丁注射液。本发明所述的法莫替丁注射液的制备工艺，设计合理，操作简便，条件相对温和，产率较高，得到的法莫替丁纯度高于99.95%，配置时能够保障产品质量的稳定，适合工业化生产。技术研发人员：杨颖栋,陆红彬,樊超受保护的技术使用者：苏州弘森药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/1