胞苷-5'-单磷酸-N-甘氨酰-唾液酸的化学合成的制作方法

公开文本涉及胞苷-5′-单磷酸-n-甘氨酰-唾液酸的化学合成领域。

背景技术：

技术实现思路

1、公开文本的方面提供了一种合成胞苷-5′-单磷酸-n-甘氨酰-唾液酸(gsc)的方法。

2、在一些实施方案中，方法包括两个或更多个步骤，其中两个或更多个步骤中的第一步骤包括n-乙酰神经氨酸的苄基化。在一些实施方案中，第一步骤包括合成(2s,4s,5r)-5-乙酰氨基-2,4-二羟基-6-[(1r,2r)-1,2,3-三羟基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤。在一些实施方案中，两个或更多个步骤包括合成(2r,4s,5r)-2-[[(2r,4s,5r)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二乙酰氧基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-羟基-磷酰基]氧基-4-乙酰氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸或其盐的步骤。在一些实施方案中，两个或更多个步骤包括合成(2s,4s,5r)-5-乙酰氨基-2,4-二羟基-6-[(1r,2r)-1,2,3-三羟基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-5-乙酰氨基-2,4-二乙酰氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-5-乙酰氨基-4-乙酰氧基-2-苯基硫烷基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-[乙酰基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基硫烷基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基硫烷基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成[(3r,4s,6r)-4-乙酰氧基-6-苄氧基羰基-6-苯基硫烷基-2-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-3-基]铵的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-苯基硫烷基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2s,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-羟基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-二苄氧基磷烷氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-二苄氧基磷酰氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-羧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-基]磷酸氢三乙铵(hydrogen phosphate；triethylammonium)的步骤、合成(2r,4s,5r)-2-[[(2r,4s,5r)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二乙酰氧基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-羟基-磷酰基]氧基-4-乙酰氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸或其盐的步骤。

3、本文提供了一种合成胞苷-5′-单磷酸-n-甘氨酰-唾液酸(gsc)的方法，方法包括合成(2s,4s,5r)-5-乙酰氨基-2,4-二羟基-6-[(1r,2r)-1,2,3-三羟基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-5-乙酰氨基-2,4-二乙酰氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-5-乙酰氨基-4-乙酰氧基-2-苯基硫烷基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-[乙酰基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基硫烷基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基硫烷基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成[(3r,4s,6r)-4-乙酰氧基-6-苄氧基羰基-6-苯基硫烷基-2-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]四氢吡喃-3-基]铵的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-苯基硫烷基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2s,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-羟基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-二苄氧基磷烷氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-二苄氧基磷酰氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸苄酯的步骤、合成(2r,4s,5r)-4-乙酰氧基-2-羧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-基]磷酸氢三乙铵的步骤、合成(2r,4s,5r)-2-[[(2r,4s,5r)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二乙酰氧基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-羟基-磷酰基]氧基-4-乙酰氧基-6-[(1s,2r)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-5-[[2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]四氢吡喃-2-羧酸或其盐的步骤、或前述步骤的任何组合。在一些实施方案中，起始材料是n-乙酰神经氨酸。

4、本文提供了一种由n-乙酰神经氨酸合成胞苷-5′-单磷酸-n-甘氨酰-唾液酸(gsc)的方法，方法包括苄基化、乙酰化、苯硫酚引入、boc保护、脱乙酰化、boc去保护、tfa-gly引入、苯硫酚去除、亚磷酸酯引入、去苄基化、三乙酰-胞苷偶联、乙酰基和三氟乙酰胺去保护反应中的一个或多个反应。

5、本文提供了一种用于制备胞苷-5′-单磷酸-n-甘氨酰-唾液酸(gsc)的方法，包括：

6、a.将neu5ac苄基化以得到中间体1

7、中间体1

8、b.将中间体1乙酰化以得到中间体2

9、中间体2

10、c.中间体2进行苯硫酚引入以得到中间体3

11、中间体3

12、d.对中间体3进行boc保护以得到中间体4

13、中间体4

14、e.中间体4脱乙酰化以得到中间体5

15、中间体5

16、f.将中间体5乙酰化以得到中间体6

17、中间体6

18、g.对中间体6进行boc去保护以得到中间体7

19、中间体7

20、h.中间体7进行tfa-gly引入以得到中间体8

21、中间体8

22、i.对中间体8进行苯硫酚去除以得到中间体9

23、中间体9

24、j.中间体9进行亚磷酸酯引入以得到中间体10

25、中间体10

26、k.将中间体10氧化以得到中间体11

27、中间体11

28、l.将中间体11去苄基化以得到中间体12

29、中间体12

30、m.对中间体12进行三乙酰-胞苷偶联以得到中间体13

31、中间体13

32、n.对中间体13进行乙酰基和三氟乙酰胺去保护

33、