固定床技术在均相铱催化碳碳双键不对称还原中的应用的制作方法

本技术涉及碳碳双键不对称还原技术的领域，尤其是涉及一种固定床技术在均相铱催化碳碳双键不对称还原中的应用。

背景技术：

1、具有光学活性的环己烷结构在药物化学中有着广泛的应用。不同构型的化合物在药物活性的表现可能完全不同，因此合成具有光学纯度的分子砌块，对开发新型结构药物分子有着重要的意义。bcl-2基因(即b细胞淋巴瘤/白血病-2基因)是一种癌基因，它具有明显抑制细胞凋亡的作用，是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，开发bcl-2(细胞凋亡路径关键蛋白)选择性抑制剂是攻克癌症的关键手段之一。该类药物代表venclexta(艾伯维研制)2021年销售额为18.2亿美元，而且增长潜力巨大。

2、化合物b是制备bcl-2(细胞凋亡路径关键蛋白)选择性抑制剂的关键中间体。目前所有的文献和专利报道中，均是从化合物a(1-甲基-4-(硝基甲基)环己基-3-烯-1-醇)出发，经过crabtree催化剂不对称加氢催化，得到光学纯的化合物b:(1r,4r)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己烷-1-醇)，经过多步反应，最后得到产品c：4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，产品c为制备bcl-2选择性抑制剂的进一步关键中间体。上述制备路线如下式(1)所示：

3、

4、目前制备工艺中，化合物a经过碳碳双键不对称还原得到化合物b的反应过程通常是在高压加氢釜中进行，采用的工艺为高压加氢釜一锅还原法，但该方法存在如下问题：1)该反应对设备清洁度要求极高，但是大型氢化釜很难做到高要求的清洁，会导致反应失活；2)加氢反应过程中，一旦原料残留过多，补加催化剂几乎无法推动反应；3)加氢反应存在较剧烈的放热现象，存在安全风险；4)为保证反应的完全，增大催化剂的用量至4％，增加了成本。

技术实现思路

1、为了改进对制备bcl-2选择性抑制剂的关键中间体的制备工艺，本技术提供一种固定床技术在均相铱催化碳碳双键不对称还原中的应用。

2、第一方面，本技术提供的一种固定床技术在均相铱催化碳碳双键不对称还原中的应用采用如下的技术方案：

3、一种固定床技术在均相铱催化碳碳双键不对称还原中的应用，包括以下步骤：

4、配置氢化反应液，所述氢化反应液包括化合物a、铱催化剂和有机溶剂；

5、将所述氢化反应液以一定流速通入固定床床层中，同时将氢气以一定流速通入固定床床层中和所述氢化反应液进行混合，所述氢化反应液和氢气的流速比为1:(20-60)，反应结束后，得到化合物b；所述化合物a结构式如式(1)所示，所述化合物b结构式如式(2)所示。

6、通过采用上述技术方案，通过将高压加氢釜设备替换为固定床设备，反应持液量从1000l降低至5l，能够减少反应体系中的氢气体积，大大降低了生产过程中因加氢反应大量放热而导致的安全风险；并且，由于反应持液量大幅减少，氢化反应液和氢气的接触概率得到极大提升，使得加氢反应效果更好，从而能够减小催化剂的使用量，降低生产成本，提升利润。

7、同时由于氢化反应液和氢气的接触概率大大提升，缩短了反应出料的时间。采用高压加氢釜需要5-6小时才能进行出料，而采用固定床进行制备时，氢化反应液着床反应时间大幅减少至十几分钟，可实现快速连续出料，以实现实时监测反应中的原料残留情况，及时调整反应参数，避免了整批料不合格的情况出现，降低了质量风险。

8、但采用固定床进行连续加氢反应存在以下问题：如果反应液和氢气的反应过程，反应液或氢气过剩，都会导致后续的加氢反应效果较差。通过调整氢化反应液和氢气通入固定床的流速比为1:(20-60)，能够有效避免上述问题，以在实现连续反应出料的同时，又能够保证连续加氢反应的效果，以有效改进对制备bcl-2选择性抑制剂的关键中间体的制备工艺，使得制备得到的化合物b具有更好的光学纯度和收率。

9、可选的，所述化合物a、铱催化剂和有机溶剂的质量比为1:(0.020-0.033):(4-9)。

10、通过采用上述技术方案，上述化合物a和铱催化剂的质量比能够使得铱催化剂能够最大程度地促进化合物a发生加氢反应的同时，又不造成铱催化剂过剩而产生浪费。上述化合物a、铱催化剂和有机溶剂的质量比能够使得化合物a和铱催化剂更好地共溶，以使得铱催化剂更好地对化合物a的加氢反应进行催化。

11、可选的，所述固定床床层的内部压力为2.4-2.6mpa。

12、通过采用上述技术方案，上述范围的内部压力能够使得通入氢气后氢气和氢化反应液的接触效率更高的同时，又不会出现内部压力过大导致氢气需要保持一个较高流速的情况下才能够通入固定床内的情况，以能够更好地对氢气的通入流速进行更好地适应性调整。

13、可选的，所述固定床夹套温度设置为40-70℃。

14、通过采用上述技术方案，上述温度范围能够使得铱催化剂在固定床内保持相对较高的活性，以能够更有效地促进化合物a的加氢反应。

15、可选的，所述铱催化剂包括1,5-环辛二烯(吡啶)(三环己基磷化氢)铱-六氟磷酸盐和1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱-六氟磷酸盐中的至少一种。

16、可选的，所述有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷和二氯丙烷的至少一种。

17、可选的，将所述氢化反应液通入固定床之前，向所述固定床的反应管中填充玻璃珠，所述玻璃珠的填充高度与反应管深度的比例是1:1。

18、通过采用上述技术方案，在固定床的反应管中填充玻璃珠，而不是直接填充催化剂，不仅可以有效提高氢气和氢化反应液的混合效率，增加反应速率；还能够在保证反应效果的同时，减少铱催化剂的用量，铱催化剂用量能够从4％降低至2-3％。催化剂成本通常占到整个项目的50％以上，通过催化剂用量的降低，该项目成本从3.4万/kg降低至2.6万/kg，减小生产成本，提升利润。

19、可选的，所述玻璃珠包括第一玻璃珠和第二玻璃珠，所述第一玻璃珠的粒径范围为1.0-1.2mm，所述第二玻璃珠的粒径范围为1.4-1.6mm。

20、通过采用上述技术方案，通过上述两种粒径范围的第一玻璃珠和第二玻璃珠的配合填充，使得玻璃珠之间的间隙更小，以能够进一步提高氢气和氢化反应液的混合效率，增加反应速率，提升反应效果。

21、可选的，所述第一玻璃珠和第二玻璃珠的质量比为1:(0.6-0.8)。

22、第二方面，本技术提供的一种固定床技术在均相铱催化碳碳双键不对称还原中的应用得到的化合物b，采用如下的技术方案：

23、一种固定床技术在均相铱催化碳碳双键不对称还原中的应用得到的化合物b，纯度≥99.6％。

24、综上所述，本技术包括以下至少一种有益技术效果：

25、1.通过将高压加氢釜设备替换为固定床设备，反应持液量从1000l降低至5l，能够减少反应体系中的氢气体积，大大降低了生产过程中因加氢反应大量放热而导致的安全风险；并且，由于反应持液量大幅减少，氢化反应液和氢气的接触概率能够大大提升，使得加氢反应效果更好，以能够减小催化剂的使用量，以减小生产成本，提升利润；

26、2.采用高压加氢釜需要5-6小时才能进行出料，而采用固定床的着床反应时间可实现快速连续出料，以实现实时监测反应中的原料残留情况，及时调整反应参数，避免了整批料不合格的情况出现，降低了质量风险；

27、3.通过调整了氢化反应液和氢气通入固定床的流速比为1:(20-60)，能够有效避免上述问题，以在实现连续反应出料的同时，又能够保证连续加氢反应的效果，以有效改进对制备bcl-2选择性抑制剂的关键中间体的制备工艺；

28、4.上述化合物a和铱催化剂的质量比能够使得铱催化剂能够最大程度地促进化合物a发生加氢反应的同时，又不造成铱催化剂过剩而产生浪费；并且上述化合物a、铱催化剂和有机溶剂的质量比能够使得化合物a和铱催化剂更好地共溶，以使得铱催化剂更好地对化合物a的加氢反应进行催化。