杂环化合物的制作方法

本发明涉及一种杂环化合物，其可具有抑制malt1(粘膜相关淋巴组织蛋白1)的作用，并有望用作癌症等的预防或治疗药物。

背景技术：

1、在负责细胞介导的免疫的主要t细胞和b细胞中，t细胞受体信号和b细胞受体信号在其功能中起重要作用。这些信号的转导异常引起各种疾病，例如癌症和炎性疾病。实际上，在癌症的情况下，据报道，对t细胞源性白血病淋巴瘤例如atl(成人t细胞白血病淋巴瘤)(其为难治性淋巴瘤之一)患者进行的遗传分析揭示了t细胞受体信号/nf-κb途径中的遗传异常，并且在其他b细胞淋巴瘤(例如abc型dlbcl(弥漫性大b细胞淋巴瘤)和mcl(套细胞淋巴瘤))中也持续激活b细胞受体信号传导途径/nf-κb途径。

2、这些t细胞和b细胞受体信号在其中合并的cbm蛋白复合物由支架蛋白card11、衔接蛋白bcl10和具有类半胱天冬酶(paracaspase)活性的malt1组成。t细胞受体信号和b细胞受体信号促进cbm蛋白复合物的形成，从而导致malt1的类半胱天冬酶活性增强并激活转录因子nf-κb。

3、因此，预期抑制malt1活性的抑制剂能够纠正由t细胞受体信号和b细胞受体信号异常引起的malt1活性的增强，并且被认为可用作由malt1的活性引起的癌症、炎性疾病等的预防或治疗药物。

4、预期本发明的化合物可用于预防或治疗可能受malt1影响的疾病(在说明书中有时缩写为“malt1相关疾病”)。预期其可用于预防或治疗疾病，包括但不限于，癌症[例如，结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌和胃肠道间质瘤)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌和恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如胰腺导管癌和胰腺内分泌肿瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如乳头状腺癌、黏液性腺癌和腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如浸润性导管癌、原位导管癌和炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如上皮性卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤和低度卵巢肿瘤)、睾丸癌、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌、激素非依赖性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌)、肝癌(例如肝细胞癌、原发性肝癌和肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、肾癌(例如肾细胞癌(例如，透明细胞肾细胞癌)、肾盂和输尿管的移行细胞癌)、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫肉瘤)、妊娠性绒毛膜癌、脑瘤(例如髓母细胞瘤、神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和垂体腺瘤)、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(例如基底细胞癌和恶性黑色素瘤(例如黑素瘤))、肉瘤(例如横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤和骨肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血液癌(例如多发性骨髓瘤、白血病(例如急性髓细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病))、恶性淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤和慢性骨髓增生性疾病)、霍奇金病和原发性未知癌症]，抑制癌症生长、抑制转移、促进细胞凋亡或预防或治疗癌前病变(例如骨髓异型性综合征)。另外，预期本发明的化合物可用于预防或治疗自身免疫和/或炎性疾病(例如脑脊髓炎、结肠炎、特应性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和系统性红斑狼疮)、骨病、代谢疾病、神经系统疾病和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病、激素相关疾病、炎性疾病、病毒感染(例如人免疫缺陷病毒感染)和细菌感染(例如败血症)。

5、专利文献1公开了以下化合物，该化合物具有抑制malt1的作用并且可用于治疗自身免疫性病症和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和血管炎病况，源自造血系统的癌症，包括慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他b细胞淋巴瘤或实体瘤等。

6、

7、[其中每个符号如文献中所定义]。

8、专利文献2公开了以下化合物，该化合物具有抑制malt1的作用并且可用于治疗自身免疫性病症和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、干燥综合征、系统性红斑狼疮和血管炎病况，源自造血系统的癌症，包括慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他b细胞淋巴瘤或实体瘤等。

9、

10、[其中每个符号如文献中所定义]。

11、专利文献3公开了以下化合物，该化合物具有抑制malt1的作用并且可用于治疗自身免疫病症、炎性疾病、癌症等。

12、

13、[其中每个符号如文献中所定义]。

14、专利文献4公开了以下化合物，该化合物具有通过补充e3泛素连接酶而抑制malt1和促进malt1蛋白降解的作用，并且可用于治疗癌症，例如血液癌、淋巴细胞性恶性疾病、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。

15、

16、[其中每个符号如文献中所定义]。

17、引用列表

18、专利文献

19、专利文献1：wo 2015/181747

20、专利文献2：wo 2017/081641

21、专利文献3：wo 2018/020474

22、专利文献4：wo 2018/085247。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的目的是提供一种新型化合物，其具有抑制malt1的作用，并有望用作癌症等的预防或治疗药物，以及提供含有该化合物的药物。

3、解决问题的方案由于努力研究以解决上述问题，本发明人已经发现，由下式(i)表示的化合物可具有优异的抑制malt1的作用，从而完成了本发明。

4、即，本发明如下。

5、[1]由式(i)表示的化合物，或其盐，或其共晶体、水合物或溶剂化物(在说明书中有时缩写为“化合物(i)”)：

6、

7、(其中

8、a表示

9、

10、r1表示1)氢原子，2)卤素原子，3)氰基，4)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷基，5)c1-3烷氧基，6)c3-6环烷基，或7)苯基；

11、r2表示1)氢原子或2)卤素原子；

12、r3表示1)可被1-3个选自c1-3烷氧基、羟基和卤素原子的取代基取代的c1-6烷基，2)可被1-3个选自c1-3烷基和卤素原子的取代基取代的吡唑基，3)c3-6环烷基，4)被c1-3烷基二取代的氨基，或5)可被1-3个卤素原子取代的苯基；

13、r4和r6表示1)氢原子，2)卤素原子，3)可被1-3个选自a)羟基、b)可被4-甲氧基苯基取代的c1-3烷氧基和c)卤素原子的取代基取代的c1-3烷基，或4)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷氧基；

14、r5、r7和r9表示1)可被1-3个c1-3烷氧基取代的c1-6烷基或2)可被1-3个卤素原子取代的苯基；

15、r8表示c1-3烷基；和

16、b表示

17、1)可被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自a)卤素原子，b)氰基，c)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷氧基，和d)三唑基；

18、2)可被1-3个取代基取代的c3-6环烷基，所述取代基选自a)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷基和b)卤素原子，

19、3)可被1-3个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自a)卤素原子，b)氰基，c)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷基，d)可被1-3个选自卤素原子和c1-3烷氧基的取代基取代的c1-3烷氧基，e)可被1-3个c1-3烷基取代的吡唑基，f)可被1-3个c1-3烷基取代的咪唑基，g)可被1-3个c1-3烷基取代的三唑基，所述c1-3烷基可被1-3个选自c1-3烷氧基和卤素原子的取代基取代，h)氮杂环丁烷基，i)吡咯烷酮基，j)可被1-3个c1-3烷基取代的四唑基，k)嘧啶基，和l)噁唑基，

20、4)可被1-3个取代基取代的吡唑基，所述取代基选自a)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷基，b)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷氧基，c)氰基，和d)卤素原子，或

21、5)可被1-3个卤素原子取代的咪唑并吡啶基。

22、[2]根据[1]的化合物，其中a是

23、

24、[3]根据[1]的化合物，其中a是

25、

26、[4]根据[1]的化合物，其中a是

27、

28、r1是1)卤素原子或2)c1-3烷基；

29、r2是氢原子；

30、r3是可被1-3个c1-3烷氧基取代的c1-6烷基；

31、r4是1)卤素原子或2)c1-3烷基；

32、r5是可被1-3个c1-3烷氧基取代的c1-6烷基；和

33、b是可被1-3个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自a)卤素原子，b)氰基，c)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷基，d)可被1-3个卤素原子取代的c1-3烷氧基，和e)三唑基。

34、[5]根据[1]的化合物，其为(s)-n-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-n'-(8-(1-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)脲，

35、(s)-n-(6-氯-4-(1-甲氧基乙基)-1,5-萘啶-3-基)-n'-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，

36、(s)-n-(4-(1-甲氧基乙基)-6-甲基-1,5-萘啶-3-基)-n'-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，

37、(s)-n-(5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-n'-(8-(1-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)脲，

38、(s)-n-(5-氰基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-n'-(8-(1-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)脲，

39、(s)-n-(8-(1-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-n'-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，

40、n-(5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-n'-(8-(2-甲氧基丙-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)脲，

41、n-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-n'-(2-氯-8-(丙-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)脲，或

42、n-(5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-n'-(2-甲基-8-(丙-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)脲。

43、[6]根据[1]的化合物，其为(s)-n-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-n'-(8-(1-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)脲。

44、[7]根据[1]的化合物，其为(s)-n-(6-氯-4-(1-甲氧基乙基)-1,5-萘啶-3-基)-n'-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲。

45、[8]一种药物，其含有根据[1]的化合物或其盐或其共晶体、水合物或溶剂化物。

46、[9]根据[8]的药物，其为malt1抑制剂。

47、[10]根据[8]的药物，其是用于癌症的预防或治疗药物。

48、本发明的有利效果

49、本发明的化合物可具有抑制malt1的作用，并且可用作药物，例如用于癌症等的预防或治疗药物。