一种烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物及其制备与应用

本发明涉及医药，尤其涉及一种烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物及其制备与应用。

背景技术：

1、棉酚，一种黄色多元酚类化合物，存在于锦葵科植物棉花的根、茎和种子中，是一种手性的旋光异构体，具有多种生物活性，包括抑精、免疫调节和抗癌等，广泛被应用于药物研发和医学实践当中。在上个世纪80年代，醋酸棉酚片作为一种口服男性避孕药引起了广泛的关注，而且目前在临床实践中，该药物可口服用于治疗女性子宫出血、功能性子宫出血、子宫肌瘤并月经过多及子宫内膜异位症等症状，包括痛经、经血过多、经期长、经期乳房胀痛和腹痛等，其疗效显著。近年来多项研究证实，通过采用不同系列氨基酸衍生物、小分子二肽和三肽、d-氨基葡萄糖以及某些氨基烷酸等修饰棉酚，不仅能有效降低棉酚细胞毒性，同时还能增强棉酚抗hiv-1和抗流感病毒活性，其中氨基酸修饰棉酚抗病毒效果最好，而且从棉酚及其衍生物抗病毒构效关系看，其结构中甲酰基或酚羟基可能不是重要活性官能团，与其毒性有关。而近十年，棉酚及其衍生物已成为bcl-2或bcl-xl抑制剂的研究热点，所以受此启发，为了寻找新骨架抗肿瘤药物，考虑从降低棉酚毒副作用，简化棉酚结构，设计一系列烷氧基偶联的萘甲酰胺的氨基酸衍生物，考察其抗肿瘤活性，为寻找低毒、安全有效的抗肿瘤药物提供思路。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物、制备及其在抗肿瘤药物临床应用，为制备低毒、安全有效的抗肿瘤药物提供新策略。本发明从降低棉酚毒副作用出发，简化棉酚的结构，只保留棉酚的联萘结构基本骨架，在萘环之间引入柔性且易曲绕的原子链可增加分子长度，并在分子两端用氨基酸修饰，设计一系列的烷氧基偶联的萘甲酰胺的氨基酸衍生物，考察其抗肿瘤活性，为寻找低毒、安全有效的抗肿瘤药物提供思路。

2、本发明的技术方案是这样实现的：

3、第一方面，本发明公开了一种烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物，所述萘甲酰胺衍生物的化学结构式如式ⅰ所示，

4、

5、其中，n取值为1、2或3，rnh包括中的任意一种。

6、本发明中，具有上面通式ⅰ所示的化合物在低浓度可诱导g0/g1阻滞而高浓度可诱导s期阻滞，可能通过不同靶点作用于细胞周期的多个环节，从而达到广谱抗肿瘤作用；同时该烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物具有急性毒性小、药物安全性高的优势。具体地，本发明的烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物去除棉酚中引起毒副作用的部分结构，只保留联萘结构基本骨架，可以减少与毒副作用相关的结构特征；在萘环之间引入柔性且易曲绕的原子链，增加分子长度，有助于增加分子的柔性和可变性，可能降低分子与生物分子的特异性结合，减少毒副作用；在分子两端使用氨基酸修饰，可以改善分子的水溶性和生物相容性，有助于减少对正常细胞的毒性作用，提高药物的靶向性；通过烷氧基偶联的方式引入烷氧基基团，可能改变分子的生物活性和代谢途径，减少毒副作用的发生。

7、在以上技术方案的基础上，优选的，所述萘甲酰胺衍生物为化合物1～8中的任意一种，其中化合物1～8的化学结构如下所示：

8、

9、第二方面，本发明提供了一种烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

10、s1、将化合物a和二溴烷烃经亲核取代反应得到化合物b；

11、s2、将化合物b经氧化反应得到化合物c；

12、s3、将化合物c和化合物d经缩合反应得到所述萘甲酰胺衍生物；

13、其中，化合物a、b、c、d的化学结构式如下所示：

14、其中，化合物a的化学结构为化合物b的化学结构为化合物c的化学结构为化合物d的化学结构为rnh2，其中rnh2的分子结构包括中的任意一种。

15、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s1具体包括：将化合物a溶于有机溶剂，加入二溴烷烃和碳酸钾，碱性条件下反应3.5～4.5h，得到化合物b，所述化合物a、二溴烷烃和碳酸钾的摩尔比为1：(0.4～0.6)：(1.4～1.6)。所述碱性条件为ph为8～10，反应温度为35～45℃，有机溶剂为可溶解化合物a且不影响反应进行的溶剂，如dmf。所述二溴烷烃的分子式为cxh2xbr2，其中x取值为1-4。

16、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s2具体包括：将化合物b溶于有机溶剂，加入亚氯酸钠和甲酸，反应20～40min，得到化合物c，其中化合物b和亚氯酸钠摩尔比为1：(2.3～2.5)，有机溶剂为可溶解化合物b且不影响反应进行的溶剂，如dmf。

17、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s3具体包括：

18、s31、将化合物c溶于有机溶剂，加入dipea和hatu，反应20～40min；

19、s32、然后加入化合物d，25～27℃反应16～20h，得到所述萘甲酰胺衍生物。

20、进一步地，步骤s32具体包括：将化合物d和dipea溶于有机溶剂得到混合溶液，将所述混合溶液加入到步骤s31的反应液中，25～27℃反应16～20h，反应得到的粗品经柱层析纯化，得到所述萘甲酰胺衍生物。步骤s31中通过tlc监测反应进程，当tlc显示化合物c反应完全，中间体生成后，再进行步骤s32。有机溶剂为可溶解化合物c、d且不影响反应进行的溶剂，如dmf。

21、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s31中，化合物c、dipea和hatu的摩尔比为1：(2.3～2.5)：(2.3～2.5)。步骤s32中，化合物c与化合物d的摩尔比为1：(2.2～2.4)；化合物d与dipea的摩尔比为1：(2.2～2.4)。

22、第三方面，本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物至少包括一种如上任一项所述的烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物、或其在药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

23、该药物组合物含有治疗有效剂量的本发明的烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物，以及任选的含有药用载体；其中所述的药学上可接受的载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。

24、根据本发明，本发明化合物的术语“在药学上可接受的盐”包括本发明化合物与制药学上可接受的无机或有机酸形成的酸盐或与制药学上可接受的碱形成的碱盐。其中酸盐包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸，盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱盐包括但不限于：铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺和n-甲基-d-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。

25、所述药学上可接受的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。

26、在以上技术方案的基础上，优选的，所述药物组合物可被制成包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、乳剂和植入剂中的任意一种。

27、第四方面，本发明公开了如上任一项所述的烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物或所述的药物组合物在抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物作用于癌症疾病，所述癌症疾病包括但不限于肝癌、胶质瘤、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤中的一种或多种。

28、另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。

29、本发明的一种烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物及其制备与应用相对于现有技术具有以下有益效果：

30、(1)本发明通式ⅰ所述的烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物通过保留棉酚的联萘结构基本骨架，在萘环之间引入柔性且易曲绕的原子链增加分子长度，并在分子两端用氨基酸修饰，可在降低棉酚的毒副作用，具有急性毒性小、药物安全性高的优势。

31、(2)本发明对制备得到的烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物进行了细胞生物活性测试，经药理实验初步证明，其中一些衍生物(例如化合物1～8)对肝癌、胶质瘤、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等多种细胞株有一定抑制作用；尤其是化合物3，可在低浓度可诱导g0/g1阻滞而高浓度可诱导s期阻滞，可能通过不同靶点作用于细胞周期的多个环节；同时还可诱导细胞凋亡，具有广谱抗肿瘤活性，可作为广谱抗肿瘤药物在临床应用；

32、(3)本发明提供了一种通式ⅰ所述的烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物的制备方法，该制备工艺兼顾了产率、纯度、稳定性和操作性等方面的优势，制备工艺简单，为有效合成烷氧基偶联的萘甲酰胺衍生物提供了可靠的方法和参考。