一种醋酸去氢表雄酮的制备方法与流程

本发明属于化合物的合成，具体涉及一种醋酸去氢表雄酮的制备方法。

背景技术：

1、醋酸去氢表雄酮又叫重排物，化学名称为：3-β-羟基-去氧雄甾-5-烯-17-酮-3-醋酸酯，广泛地分布于动物体内，与其生命过程密切相关并在其中起着重要的作用，也是合成各种激素类药物的一种甾族中间体，可以用来合成睾丸素、甲基睾丸素、雌二醇、雌三醇等药物，受到人们的关注。

2、现有技术中，醋酸去氢表雄酮的制备方法主要以5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3醋酸酯(即醋酸妊娠双烯醇酮)为原料，以乙醇为溶剂，在少量吡啶的存在下与盐酸羟胺进行肟化反应制得醋酸妊娠双烯醇酮肟；反应完成后，经离心、烘干得到醋酸妊娠双烯醇酮肟干品；随后，将醋酸妊娠双烯醇酮肟干品与苯、吡啶混合降温至0℃左右，滴加三氯氧磷和苯的混合液，滴加完毕后，在5℃下反应3小时；加入稀盐酸溶液，在20-25℃下反应2小时；静置，分去水层，苯层用水洗涤3-4次，苯液蒸馏后得到淡黄色固体；降温、过滤、水洗至中性，80℃下干燥，得到醋酸去氢表雄酮。

3、中国专利申请号为201310097420.1公开了一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，采用5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3醋酸酯为起始物，采用肟化、重排-水解联合投料的方法制备醋酸去氢表雄酮。该发明的各步反应都在是卤代烷烃中进行的，在肟化反应完成后不出料仅经适当的处理即进行重排-水解反应，最后一次性出料。该发明将两次出料过程减少为一次出料，能够降低操作人员的劳动强度和设备占用，同时工艺稳定，操作简单，增加了醋酸去氢表酮的收率，产品纯度高，工业应用前景广阔。但该专利在肟化反应中使用的相转移催化剂为季铵盐或季铵碱，其在反应完成后不易分离，所以最终产出的成品可能存在杂质偏高的问题，且选择性不高导致肟化反应的转化率不足，因此，该方法制备的醋酸去氢表酮的收率及纯度还有待提高。中国专利申请号为201210245957.3公开了一种均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法，该方法主要是对由醋酸妊娠双烯醇酮制备醋酸去氢表雄酮中的肟化反应、重排与水解反应工艺步骤进行改进，在肟化反应中采用甲醇与氯仿的混合溶剂作为溶媒，使反应在均相中进行，使肟化反应完全彻底，肟化物含量达到99％以上，收率达到102％以上；在重排与水解反应后期反应液保温温度分别高于前期滴加三氯氧磷与盐酸时的温度3-4℃，然后经水汽冲馏，得醋酸去氢表雄酮粗品，再经脱色精制，即可得到醋酸去氢表雄酮精品；该方法可使产品收率提高大约4个百分点，达到85％，产品含量达到约99.5％。同样，上述专利在肟化反应中使用的吡啶催化剂，其在后续过程中不易分离，会导致最终产品杂质偏高的问题。

4、因此，如何提高醋酸去氢表雄酮的收率和产品纯度，是本领域重点关注的问题，而且许多企业都在研究，但都未获得较为满意的结果。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种醋酸去氢表雄酮的制备方法。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，包括以下步骤：

4、s1、肟化反应：将盐酸羟胺、醋酸妊娠双烯醇酮加入到溶剂中，溶解后加入肟化反应催化剂，进行肟化反应，反应完成后过滤，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟溶液；

5、s2、重排反应：将步骤s1中的醋酸妊娠双烯醇酮肟溶液加入反应釜中，接着加入重排反应催化剂、三氯氧磷溶液，进行重排反应，反应完成后过滤，得到重排反应液；

6、s3、水解反应：将步骤s2中的重排反应液加入盐酸溶液中，控制温度，进行水解反应，反应完成后得到水解反应液；

7、s4、将步骤s3中的水解反应液进行水汽冲馏、离心、干燥，经脱色精制、浓缩结晶、干燥，即得醋酸去氢表雄酮。

8、优选的，步骤s1中所述溶剂为体积比为1:1的甲苯和氯仿混合溶液；所述醋酸妊娠双烯醇酮、溶剂、盐酸羟胺、催化剂的质量比为30-40:150-200:10-15:0.1-0.15；所述肟化反应的温度为50-60℃，时间为2-3h。

9、更优选的，步骤s1中所述溶剂为体积比为1:1的甲苯和氯仿混合溶液；所述醋酸妊娠双烯醇酮、溶剂、盐酸羟胺、催化剂的质量比为35-40:180-200:12-15:0.13-0.15；所述肟化反应的温度为55-60℃，时间为2.5-3h。

10、优选的，步骤s1中所述肟化反应催化剂的制备方法如下：

11、将凹凸棒土与氢氧化钠混合均匀，接着加入硝酸锆，进行煅烧，煅烧完成后得到预处理钛硅分子筛；将预处理凹凸棒土加入乙醇水溶液中，接着加入乙二胺、γ-氨丙基三甲氧基硅烷，进行加热反应，反应完成后冷却、过滤、干燥，即得所述肟化反应催化剂。

12、优选的，所述凹凸棒土、氢氧化钠、硝酸锆的质量比为100:5-10:5-10，所述煅烧的温度为600-700℃，时间为1-2h；所述预处理凹凸棒土、乙醇水溶液、乙二胺、γ-氨丙基三甲氧基硅烷的质量比为100:800-900:5-10:3-6，所述加热反应的温度为80-90℃，时间为2-4h，所述乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为2:1-2。

13、更优选的，所述凹凸棒土、氢氧化钠、硝酸锆的质量比为100:7-10:8-10，所述煅烧的温度为650-700℃，时间为1-1.5h；所述预处理凹凸棒土、乙醇水溶液、乙二胺、γ-氨丙基三甲氧基硅烷的质量比为100:850-900:8-10:5-6，所述加热反应的温度为85-90℃，时间为2-3h，所述乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为2:1-1.5。

14、优选的，步骤s2中重排反应催化剂的加入量为醋酸妊娠双烯醇酮肟溶液质量的0.05-0.1％，所述三氯氧磷溶液的质量分数为30-40％，所述三氯氧磷溶液的加入量为醋酸妊娠双烯醇酮肟溶液质量的40-50％，所述重排反应的温度为20-25℃，时间为3-4h。

15、优选的，步骤s2中所述重排反应催化剂的制备方法如下：

16、(a)将蒙脱土与钛硅分子筛混合均匀，高温处理后加入十六烷基三甲基氯化铵溶液中，进行搅拌反应，反应完成后过滤、洗涤、干燥，得到预处理混合物；

17、(b)将步骤(a)中的预处理混合物加入氢氧化钠和四丙基氢氧化铵的混合溶液中，进行水热反应，反应完成后过滤、干燥，得到中间产物；

18、(c)步骤(b)中的中间产物加入硝酸钴溶液中，搅拌浸渍，浸渍完成后干燥、焙烧、研磨，即得所述重排反应催化剂。

19、优选的，步骤(a)中所述蒙脱土、钛硅分子筛的质量比为2-4:6-8；所述高温处理的温度为350-400℃，时间为1-2h；所述十六烷基三甲基氯化铵溶液的浓度为5-10％，所述搅拌反应的温度为60-70℃，时间为2-3h。

20、更优选的，步骤(a)中所述蒙脱土、钛硅分子筛的质量比为3-4:7-8；所述高温处理的温度为350-380℃，时间为1.5-2h；所述十六烷基三甲基氯化铵溶液的浓度为8-10％，所述搅拌反应的温度为65-70℃，时间为2-2.5h。

21、优选的，步骤(b)中所述预处理混合物、混合溶液的质量比为10:150-200，所述混合溶液中氢氧化钠的浓度为40-60g/l，四丙基氢氧化铵的浓度为40-60g/l，所述水热反应的温度为120-150℃，时间为4-6h。

22、更优选的，步骤(b)中所述预处理混合物、混合溶液的质量比为10:180-200，所述混合溶液中氢氧化钠的浓度为50-60g/l，四丙基氢氧化铵的浓度为50-60g/l，所述水热反应的温度为130-150℃，时间为5-6h。

23、优选的，步骤(c)中所述中间产物与硝酸钴溶液的质量比为10:200-300，所述硝酸钴溶液的浓度为50-70g/l，所述浸渍温度为40-50℃，时间为3-4h，所述焙烧的温度为450-500℃，时间为2-5h。

24、更优选的，步骤(c)中所述中间产物与硝酸钴溶液的质量比为10:250-300，所述硝酸钴溶液的浓度为60-70g/l，所述浸渍温度为45-50℃，时间为3-3.5h，所述焙烧的温度为450-480℃，时间为3-5h。

25、优选的，步骤s3中所述盐酸溶液的质量分数为25-30％，盐酸浓度的加入量为重排反应液质量的2-2.5倍，所述水解反应的温度为10-15℃，时间为2-3h。

26、更优选的，步骤s3中所述盐酸溶液的质量分数为28-30％，盐酸浓度的加入量为重排反应液质量的2.2-2.5倍，所述水解反应的温度为12-15℃，时间为2.5-3h。

27、与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

28、(1)本发明提供的醋酸去氢表雄酮的制备方法，基于现有技术的生产工艺中，对反应中最重要的两个工艺肟反应和重排反应进行优化，优化反应条件中的溶剂，采用特定的催化剂，能够显著地提高反应转化率和选择性，反应条件温和，同时反应完成后催化剂通过离心过滤即可与产品分离，减少后续的提纯步骤，最终提高醋酸去氢表雄酮的收率和产品纯度。

29、(2)本发明提供的醋酸去氢表雄酮的制备方法，通过在肟化反应中加入肟化反应催化剂，以凹凸棒土为载体，先将凹凸棒土与氢氧化钠、硝酸锆进行高温煅烧处理，使其表面及内部的碱性基团增加，形成了丰富的孔道结构，同时在凹凸棒土表面引入锆，锆氧化物具有特殊的催化性能，具有碱性表面活性中心，提高了肟化反应催化剂的选择性和稳定性，接着再将预处理凹凸棒土与乙二胺、γ-氨丙基三甲氧基硅烷进行反应，通过有机碱和硅烷的改性，使得凹凸棒土具有更多的碱性活性位点，同时硅烷的加入可在凹凸棒土表面引入有机基团，提高凹凸棒土与醋酸妊娠双烯醇酮的结合以及在反应液的分散性，进而促进了肟化反应的效率。

30、(3)本发明提供的醋酸去氢表雄酮的制备方法，以蒙脱土和钛硅分子筛为原料，先进行高温处理和十六烷基三甲基氯化铵处理，提高蒙脱土及钛硅分子筛内部的孔洞大小，随后在混合碱溶液中进行水热处理，水热处理可改为分子筛内部孔道结构，减少分子筛内部的总酸量，从而减少副反应的发生；同时钛硅分子筛孔道结构的改变，使钛硅分子筛的吸附、扩散等性能随之增强，进而提高了分子筛催化剂活性和选择性，并且混合碱的作用使改性后分子筛中骨架钛含量增加，使晶粒产生空穴或缺陷，进一步提高了重排反应催化剂中可接触活性中心的数量；接着再与硝酸钴进行反应，从而引入钴元素，钴具有较弱的电负性、更小的原子半径，也具有高电子态密度，可提高重排反应的催化活性和选择性。本发明通过加入特定的肟化反应催化剂与重排反应催化剂，整体提高了醋酸去氢表雄酮的收率，具有良好的应用前景。