具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物、制备方法与应用

本发明属化学医药领域，涉及一类具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物的制备方法与应用。

背景技术：

1、铁死亡(ferroptosis)一词及相关概念首次于2012年被提出，被描述为是一种铁依赖性的并由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡(rcd)。铁死亡受到多种信号通路调节，铁死亡有其独特的机制与微观细胞形态，如对铁的依赖，出现活性氧(ros)水平上升、线粒体的缩小和线粒体嵴的减少等。铁死亡在发育、衰老、免疫调节、肿瘤等一系列生理病理过程中扮演着重要的角色，铁死亡的抑制有助于脑卒中，心肌梗死，脓毒症，阿尔茨海默症，急性肾损伤，急性肝损伤等疾病的治疗。如今已有许多具有铁死亡抑制作用的小分子被发现，如铁抑素-1，去铁胺，ebselen等。

2、铁死亡过程最终导致的细胞死亡由脂质过氧化驱动，脂质过氧化物的积累是铁死亡后期必须经历的一个过程，亲脂性抗氧化剂类的铁死亡抑制剂，如铁抑素-1、脂抑素-1等可直接清除脂质过氧化物从而抑制不同机制导致的铁死亡。

3、铁抑素-1(ferrostatin-1，fer-1)作为铁死亡抑制剂工具药被广泛使用，它的抗铁死亡能力好，特异性高。但fer-1存在的某些缺点阻碍了其作为铁死亡抑制剂的临床应用可行性，如fer-1的组织亲和力差，全身分布易引起其它副作用，稳定性差、半衰期短等。当fer-1上的芳香伯氨基有取代时，fer-1的活性会明显降低甚至消失。铁死亡发生伴有活性氧(ros)如h2o2水平的上升等细胞微环境的改变，根据此特点利用合适的ros响应断裂基团苯硼酸/苯硼酸酯，针对fer-1上的芳香伯氨基位点进行前药化改造，是提升fer-1成药性的有效策略。

技术实现思路

1、本发明的目的是设计一种具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物，让该化合物在发生铁死亡的部位选择性释放出原药fer-1，发挥抗铁死亡的作用，并治疗因铁死亡发生而导致的疾病。

2、本发明的技术方案：

3、一种具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物，具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)所示结构：

4、

5、一种具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物的制备方法，包括以下步骤：

6、

7、①将4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯溶于二甲基亚砜(dmso)中，依次加入环己胺、碳酸钾，其中，4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯：环己胺：碳酸钾的摩尔比为1:1-1.5:1.5-2.5，70-85℃反应10-15h。反应结束后加入乙酸乙酯稀释反应液，水洗三次，有机相使用无水硫酸钠干燥后减压旋干得橙红色固体化合物1；

8、将化合物1溶于甲醇，加入钯碳，其中，化合物1：钯碳的质量比＝1:0.006-0.01，氢气气氛下室温反应15-20h。反应结束后滤去钯碳，减压旋蒸除去乙醇，得棕黑色固体，硅胶柱层析分离得白色固体化合物2；

9、将化合物2溶于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，后依次加入4-溴甲基苯硼酸频那醇酯，碳酸钾，其中，化合物2：4-溴甲基苯硼酸频那醇酯：碳酸钾的摩尔比＝1：0.8-1.5：1.5-2，50-70℃反应2-5h。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，水洗两次，有机相使用无水硫酸钠干燥后减压旋干，得黄色固体，硅胶柱层析得淡黄色固体化合物i；

10、

11、②将4-羟甲基苯硼酸频那醇酯溶于二氯乙烷(dce)中，后依次加入三光气、三乙胺(tfa)，其中，4-羟甲基苯硼酸频那醇酯：三光气：tfa的摩尔比＝1:1-2:1.5-3，室温条件下反应1-2h。反应结束后加入二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤一次，有机相减压旋干得无色透明油状液体化合物3；

12、将化合物2溶于二氯甲烷(dcm)中，后依次加入化合物3、tfa，其中，化合物2：化合物3：tfa的摩尔比＝1:1-1.5:1.5-3，室温条件下反应10-15h。反应结束后水洗两次，有机相使用无水硫酸钠干燥后减压旋干得淡黄色固体，硅胶柱层析得白色固体化合物ii；

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14、③将化合物i溶解于dmf，加入2mol/l盐酸，充分搅拌0.5-1h；反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压旋干，再加入少许乙酸乙酯使完全溶解，再加入正己烷后静置充分，过滤出固体，真空干燥得黄色化合物iii；

15、

16、④将化合物ii溶解于dmf，加入2mol/l盐酸，充分搅拌0.5-1h。反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压旋干，再加入少许乙酸乙酯使完全溶解，再加入正己烷后静置充分，过滤出固体，真空干燥得黄色化合物iv。

17、一种组合物，包括具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物、其药学上可接受的盐中的至少一种。

18、上述组合物在制备治疗铁死亡发生相关疾病药物中的应用。

19、所述的疾病与铁死亡的发生有关，可通过铁死亡抑制剂进行改善，所述疾病包括但不限于：脑卒中，心肌梗死，脓毒症，预防移植排斥，阿尔茨海默症，急性肾损伤，急性肝损伤。

20、本发明的有益效果：本发明合成的含苯硼酸/苯硼酸酯结构的铁抑素-1前药衍生物，可在发生铁死亡的细胞中出现的高h2o2的微环境下释放出铁抑素-1，发挥抗铁死亡作用，并提高铁死亡细胞模型的存活率，用于治疗与铁死亡发生相关的疾病如急性肾损伤等。

技术特征：

1.一种具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物，其特征在于，该铁抑素-1前药衍生物具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)所示结构：

2.一种具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.一种组合物，其特征在于，该组合物包括权利要求1所述的具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素-1前药衍生物、其药学上可接受的盐中的至少一种。

4.权利要求3所述的组合物在制备治疗铁死亡发生相关疾病药物中的应用。

5.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的疾病包括脑卒中、心肌梗死、脓毒症、预防移植排斥、阿尔茨海默症、急性肾损伤和急性肝损伤。

技术总结本发明属于化学医药领域，公开了一类具有铁死亡微环境敏感响应性的铁抑素‑1前药衍生物、制备方法与应用。铁抑素‑1前药衍生物具有如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示结构：本发明制备的铁抑素‑1前药衍生物具有铁死亡微环境敏感的响应释药性，可具有时空选择性地在发生铁死亡的细胞中释放出原药铁抑素‑1，抑制铁死亡的发生，提高急性肾损伤细胞模型存活率。技术研发人员：郭修晗,张易博,曾嘉成,周忠香,张江烨,宁长旭,王世盛,李悦青受保护的技术使用者：大连理工大学技术研发日：技术公布日：2024/8/5