吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂及其合成方法

本发明属于氯胺抗菌剂的合成与应用领域，具体涉及到一类吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的合成及该类抗菌剂结构对杀菌活性的影响。

背景技术：

1、随着人们生活水平的提高，人与致病性微生物之间的接触及由此带来的感染传播越来越频繁，致病微生物传播严重损害了人们身心健康。因此，开发高效抗菌剂以阻断致病微生物传播至关重要。抗菌剂是指一类能够在一定时间内抑制微生物生长繁殖或直接杀死微生物的化学物质，主要可分为天然类抗菌剂、无机类抗菌剂和有机类抗菌剂。有机类抗菌剂以杀菌效率高、制备容易等优点受到人们广泛关注，常见有季铵盐、吡啶盐、季鏻盐以及氯胺等。氯胺通常指含有一个或多个n-cl键的有机化合物，依靠氧化性氯转移快速灭活绝大部分细菌甚至某些病毒，拥有杀菌广谱、高效、活性可再生等优点，已广泛应用于水处理等领域，是理想的绿色抗菌剂(chem rev,2017,117,4806-4862)。氯胺自身较差的水溶性极大限制其抗菌应用，为了弥补氯胺亲水性不足的缺点，li等采用多步有机合成策略，将诸多阳离子单元与内盐单元分别引入至5,5-二甲基海因(dmh)结构中，制备了季铵盐型氯胺(rsc adv.,2015,5,93877-93887)、季鏻盐型氯胺(rsc adv.,2017,7,13244-13249)(cn104910208 a)、锍鎓盐型氯胺(new j.chem.,2020,44,303-307)(cn 108752279 a)、吡啶盐型氯胺(tetrahedron lett.,2017,58,321-325)(cn 104926787 a)、磺酸甜菜碱和羧酸甜菜碱型氯胺(bioorg.med.chem.lett.,2018,28,3665-3669)(chemistryselect,2019,4,11455-11459)(cn 108378039 a)等水溶性离子型氯胺化合物，同时得到了显著提升的抗菌效率。研究表明，吡啶盐型氯胺抗菌活性高于季铵盐型氯胺(tetrahedron lett.,2017,58,321-325)，羧酸内盐型氯胺抗菌活性也明显优于季铵盐氯胺显著增强的抗菌活性(bioorg.med.chem.lett.,2018,28,3665-3669)。

2、基于此特点，本发明以二溴烷烃为链接单元将吡啶羧酸内盐单元和氯胺单元共价键合，将吡啶盐型氯胺、内盐型氯胺的优势集中，设计了一种新型吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂及其合成路线，采用多步有机合成策略将吡啶羧酸内盐单元和氯胺单元共价键合在同一分子中，以期得到杀菌活性更高的水溶性氯胺抗菌剂。

2、本发明的技术方案：

3、吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂，通式结构如下；

4、

5、通式结构中：m1为1，4，8或10；n1为0，4或8；m2为1，4，6或8。

6、吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，以5,5-二甲基海因与二溴烷烃为原料，合成溴烷基5,5-二甲基海因ⅱ，之后与羟基吡啶反应，合成醚类化合物iii1/iii2，再分别与氯乙酸钠或溴烷酸和氢氧化钠反应制得吡啶羧酸内盐型氯胺前体iv1/iv2，最后与次氯酸叔丁酯进行氯化作用生成吡啶羧酸内盐型氯胺i1/i2，合成路线如下：

7、

8、具体步骤如下：

9、(1)将5,5-二甲基海因溶于丙酮，加入无水碳酸钾，回流，后加入二溴烷烃，继续回流。冷却后过滤除去无机盐，浓缩滤液后经柱色谱分离纯化，得到溴烷基海因ii；

10、

11、式(ii)中：m为1，4，6，8或10。

12、其中，所述二溴烷烃为1,3-二溴丙烷、1,6-二溴己烷、1,8-二溴辛烷、1,10-二溴癸烷、1,12-二溴十二烷中的一种；

13、所述5,5-二甲基海因、无水碳酸钾与二溴烷烃的摩尔比是1：3～4：2～4；

14、所述柱色谱分离纯化用洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，体积比为1:4～1:1。

15、第一次回流时间为1～2h，继续回流时间为4～7h。

16、(2)将羟基吡啶溶于乙腈，加入无水碳酸钾回流，再加入溴烷基海因ⅱ，加热回流，冷却后过滤除去无机盐，浓缩滤液后经柱色谱分离纯化，得到醚类化合物iii1/iii2；

17、

18、式(ⅲ)中：m1为1，4，8或10；m2为1，4，6或8。

19、其中，所述羟基吡啶为3-羟基吡啶、4-羟基吡啶中的一种；

20、所述羟基吡啶、无水碳酸钾与溴烷基海因ⅱ的摩尔比是1.2～1.5：1.6～3：1；

21、所述柱色谱分离纯化用洗脱剂为甲醇/二氯甲烷，体积比为1:49～1:9。

22、第一次回流时间为0.5～1.5h，加热回流时间为3～6h。

23、(3)将制备好的醚类化合物iii1/iii2溶于去离子水/乙醇混合溶液，然后加入氯乙酸钠，或加入溴烷酸与氢氧化钠，反应结束后，浓缩除去溶剂后经柱色谱分离纯化，得到吡啶羧酸内盐型氯胺前体iv1/iv2；

24、

25、式(iv)中：m1为1，4，8或10；n1为0，4或8；m2为1，4，6或8。

26、其中，去离子水与乙醇的体积比是3～4:1；

27、所述醚类化合物iii1/iii2与氯乙酸钠的摩尔比是1:1～1.2，或醚类化合物iii1/iii2、溴烷酸与氢氧化钠的摩尔比是1:1～1.2:1.2～1.3；

28、所述溴烷酸为溴己酸、溴癸酸、溴乙酸中的一种；

29、所述柱色谱分离纯化所用洗脱剂为甲醇/二氯甲烷，体积比为1:4～2:3。

30、反应条件为90～100℃下反应9～14h。

31、(4)将制备好的吡啶羧酸内盐型氯胺前体iv1/iv2完全溶解于叔丁醇水溶液，之后加入次氯酸叔丁酯，常温避光条件下搅拌，将反应后的混合溶液浓缩即可得到吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂。

32、其中，叔丁醇与水的体积比为3～5:1；

33、所述吡啶羧酸内盐型氯胺前体iv1/iv2和次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:3～5。

34、搅拌时间为18～24h。

35、本发明有益效果在于，以二溴烷烃为连接单元将吡啶羧酸内盐单元与氯胺单元共价键合在一个分子中，将吡啶盐、内盐与氯胺的优点集中在一起，以期得到良好的抗菌效果。吡啶羧酸内盐单元的引入一方面改善氯胺水溶性差的问题，另一方面可能使分子发挥抗菌作用时在菌体表面分布更加密集，增强杀菌性能。有望在制备高效氯胺抗菌剂的同时为探索详尽的抗菌机制提供材料基础。

技术特征：

1.吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂，其特征在于，通式结构如下；

2.权利要求1所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

3.根据权利要求2所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二溴烷烃为1,3-二溴丙烷、1,6-二溴己烷、1,8-二溴辛烷、1,10-二溴癸烷、1,12-二溴十二烷中的一种；所述5,5-二甲基海因、无水碳酸钾与二溴烷烃的摩尔比是1：3～4：2～4。

4.根据权利要求2所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述柱色谱分离纯化用洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，体积比为1:4～1:1；第一次回流时间为1～2h，继续回流时间为4～7h。

5.根据权利要求2所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述羟基吡啶为3-羟基吡啶、4-羟基吡啶中的一种；所述羟基吡啶、无水碳酸钾与溴烷基海因ⅱ的摩尔比是1.2～1.5：1.6～3：1。

6.根据权利要求2所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述柱色谱分离纯化用洗脱剂为甲醇/二氯甲烷，体积比为1:49～1:9；第一次回流时间为0.5～1.5h，加热回流时间为3～6h。

7.根据权利要求2所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，去离子水与乙醇的体积比是3～4:1；所述醚类化合物iii1/iii2与氯乙酸钠的摩尔比是1:1～1.2，或醚类化合物iii1/iii2、溴烷酸与氢氧化钠的摩尔比是1:1～1.2:1.2～1.3；溴烷酸为溴己酸、溴癸酸、溴乙酸中的一种。

8.根据权利要求2所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述柱色谱分离纯化所用洗脱剂为甲醇/二氯甲烷，体积比为1:4～2:3；反应条件为90～100℃下反应9～14h。

9.根据权利要求2所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，叔丁醇与水的体积比为3～5:1。

10.根据权利要求2所述的吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述吡啶羧酸内盐型氯胺前体iv1/iv2和次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:3～5；搅拌时间为18～24h。

技术总结吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂及其合成方法，属于氯胺抗菌剂的合成与应用领域，该类抗菌剂制备方法以5,5‑二甲基海因与二溴烷烃为原料，合成溴烷基5,5‑二甲基海因Ⅱ，之后与羟基吡啶反应，合成醚类化合物III1/III2，再分别与氯乙酸钠或溴烷酸和氢氧化钠反应制得吡啶羧酸内盐型氯胺前体IV1/IV2，最后与次氯酸叔丁酯进行氯化作用生成吡啶羧酸内盐型氯胺I1/I2。本发明抗菌剂将吡啶内盐单元与氯胺单元共价键合到一个分子中，不仅改善氯胺水溶性差的问题，同时可能提高氯胺抗菌活性。抗菌实验表明所制备的长链吡啶羧酸内盐型氯胺抗菌剂对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有较好的杀菌活性，抗菌活性优于吡啶盐型氯胺抗菌剂。技术研发人员：李令东,张颂伟,张维伦,刘鹏飞,刘溯源受保护的技术使用者：大连理工大学技术研发日：技术公布日：2024/9/2