大环免疫调节剂的制作方法

本公开文本提供了与pd-1结合并且能够抑制pd-1与pd-l1的相互作用的大环化合物。这些大环化合物展现出体外免疫调节功效，从而使它们成为治疗包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗候选物。

背景技术：

1、人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(sjoblom等人,2006)。由t淋巴细胞和b淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。

2、程序性死亡蛋白1(pd-1)是cd28受体家族的抑制性成员，所述受体家族还包括cd28、ctla-4、icos和btla。pd-1在激活的b细胞、t细胞和髓样细胞上表达(agata等人,同上；okazaki等人,curr.opin.immunol.,14:779-782(2002)；bennett等人,j.immunol.,170:711-718(2003))。

3、pd-1蛋白是55kda的i型跨膜蛋白，其是ig基因超家族的一部分(agata等人,int.immunol.,8:765-772(1996))。pd-1含有近膜免疫受体酪氨酸抑制基序(itim)和远膜基于酪氨酸的开关基序(thomas,m.l.,j.exp.med.,181:1953-1956(1995)；vivier,e.等人,immunol.today,18:286-291(1997))。尽管在结构上与ctla-4类似，但pd-1缺少myppy基序，所述基序对于cd80、cd86(b7-2)结合至关重要。已经鉴定出pd-1的两个配体，即pd-l1(b7-h1)和pd-l2(b7-dc)。已经表明在与表达pd-l1或pd-l2的细胞相互作用后，表达pd-1的t细胞的激活下调(freeman等人,j.exp.med.,192:1027-1034(2000)；latchman等人,nat.immunol.,2:261-268(2001)；carter等人,eur.j.immunol.,32:634-643(2002))。pd-l1和pd-l2二者均是与pd-1结合但不与其他cd28家族成员结合的b7蛋白家族成员。pd-l1配体在多种人类癌症中是丰富的(dong等人,nat.med.,8:787-789(2002))。pd-1与pd-l1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞减少、t细胞受体介导的增殖减少以及癌性细胞免疫逃逸(dong等人,j.mol.med.,81:281-287(2003)；blank等人,cancer immunol.immunother.,54:307-314(2005)；konishi等人,clin.cancer res.,10:5094-5100(2004))。可以通过抑制pd-1与pd-l1的局部相互作用来逆转免疫抑制作用，并且当pd-1与pd-l2的相互作用也被阻断时，这种作用是加性的(iwai等人,proc.natl.acad.sci.usa,99:12293-12297(2002)；brown等人,j.immunol.,170:1257-1266(2003))。

4、当表达pd-1的t细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性)降低。pd-1/pd-l1或pd-l2相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或自我耐受形成过程中下调免疫应答(keir,m.e.等人,annu.rev.immunol.,26:epub(2008))。慢性抗原刺激(如在肿瘤疾病或慢性感染过程中发生的慢性抗原刺激)产生这样的t细胞，其表达升高水平的pd-1并且在针对慢性抗原的活性方面是功能失调的(综述于kim等人,curr.opin.imm.(2010)中)。这被称为“t细胞耗竭”。b细胞也展示出pd-1/pd配体抑制和“耗竭”。

5、除了增强对慢性抗原的免疫应答外，还已经表明pd-1/pd-l1途径的阻断可增强对疫苗接种(包括在慢性感染背景下的治疗性疫苗接种)的应答(ha,s.j.等人,"enhancingtherapeutic vaccination by blocking pd-1-mediated inhibitory signals duringchronic infection,"j.exp.med.,205(3):543-555(2008)；finnefrock,a.c.等人,"pd-1blockade in rhesus macaques:impact on chronic infection and prophylacticvaccination,"j.immunol.,182(2):980-987(2009)；song,m.-y.等人,"enhancement ofvaccine-induced primary and memory cd8+t-cell responses by soluble pd-1,"j.immunother.,34(3):297-306(2011))。

6、pd-1途径是源自慢性感染和肿瘤疾病过程中的慢性抗原刺激的t细胞耗竭中的关键抑制性分子。

7、因此，需要阻断pd-1与pd-l1的相互作用的药剂。

技术实现思路

1、本公开文本提供了大环化合物，其抑制pd-1蛋白/蛋白相互作用，因此可用于改善各种疾病，包括癌症和感染性疾病。

2、在第一方面，本公开文本提供了式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中：

5、r1选自c1-c6烷氧基c1-c6烷基；c1-c6烷基；c1-c6烷基氨基c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；芳基羰基氨基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；氰基c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；杂环基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；和h2nc(x)n c-，其中n c表示氮杂环丁烷、哌啶或吡咯烷环；其中所述芳基c1-c6烷基和所述芳基羰基氨基c1-c6烷基的芳基部分以及所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基羰基氨基、c2-c6炔氧基、氨基羰基、任选地被一个或两个羧基取代的芳基、芳基c1-c6烷氧基、羧基、羧基c1-c6烷氧基、卤代基和三氟甲基；

6、r1'是氢或c1-c6烷基；

7、r2选自c1-c6烷氧基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；叠氮基c1-c6烷基；双羧基chc1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；和杂芳基c1-c6烷基；其中

8、所述芳基c1-c6烷基的芳基部分以及所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6烷基羰基氨基、c2-c6炔氧基、氨基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基、任选地被一个或两个羧基取代的芳基、芳基c1-c6烷氧基、芳基羰基、叠氮基、羧基、羧基c1-c6烷氧基、羧基c1-c6烷基、氰基、卤代基、卤代c1-c6烷氧基、羟基、硝基和三氟甲基；

9、r2'是氢或c1-c6烷基；

10、r3选自c1-c6烷氧基c1-c6烷基、氨基羰基c1-c6烷基、芳基c1-c6烷氧基c1-c6烷基、芳基c1-c3烷基、羧基c1-c6烷基、呋喃基c1-c3烷基、羟基c1-c6烷基、hos(o)2c1-c3烷基、ch3s(o)2nhc(o)(c1-c3烷基)和四唑基c1-c3烷基；其中所述芳基c1-c3烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个氨基c1-c3烷基取代；

11、r4选自芳基c1-c6烷基和杂芳基c1-c6烷基，其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分以及所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、氨基、氰基、c1-c6氟烷基、卤代基和羟基；

12、r5选自c1-c6烷氧基c1-c6烷基；c1-c6烷基；芳基；芳基c1-c6烷基；氰基c1-c6烷基；c3-c8环烷基；(c3-c8环烷基)c1-c6烷基；氟c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；和羟基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分以及所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c2-c6炔氧基、氨基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基、芳基、芳基c1-c6烷氧基、芳氧基、羧基c1-c6烷氧基、氰基、(c3-c6环烷基)氧基、羧基、卤代基、杂芳基和羟基，其中所述芳基进一步任选地被一个、两个或三个独立地选自c1-c3烷基、c1-c3烷基羰基氨基、羧基和羟基的基团取代；

13、r6选自芳基-芳基c1-c3烷基、芳基-杂芳基c1-c3烷基、杂芳基-芳基c1-c3烷基和杂芳基-杂芳基c1-c3烷基；其中每个芳基和每个杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、氨基、氰基、c1-c6氟烷基、卤代基和羟基；

14、r7选自氢；c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基；c2-c6炔基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基；芳基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；c3-c8环烷基；(c3-c8环烷基)c1-c6烷基；卤代芳基羰基氨基c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分和所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c2-c6炔氧基、芳基c1-c6烷氧基、羧基、羧基c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基和羟基；

15、r8选自c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；(c7h15o6)氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；杂环基；杂芳基c1-c6烷基；和羟基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分和所述芳基羰基氨基c1-c6烷基任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自氨基c1-c6烷基、卤代基和羟基的基团取代；

16、r8'是氢，或者r8和r8'与它们所附接的原子一起形成c3-c8环烷基环；

17、r9选自c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；和c3-c8环烷基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤代基和羟基的基团取代；

18、r10选自c1-c6烷基；c2-c6炔基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；(c7h15o6)氨基c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自c2-c6炔氧基和芳基c1-c6烷氧基的基团取代；

19、r11选自c1-c8烷基；芳基c1-c6烷基；c3-c8环烷基c1-c6烷基；和杂芳基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、氨基、氨基c1-c6烷氧基、氨基c1-c6烷基氰基、卤代基、羟基和三氟甲基；

20、r12选自c1-c6烷基、c2-c6炔基、芳基c1-c6烷基、羧基c1-c6烷基和羟基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自c2-c6炔氧基和芳基c1-c6烷氧基的基团取代；

21、r13选自c1-c6烷基、c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基c1-c6烷基、芳基c1-c6烷基、羧基c1-c6烷基、卤代芳基羰基氨基c1-c6烷基、杂芳基c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自c2-c6炔氧基和芳基c1-c6烷氧基的基团取代；

22、r14是氨基羰基；羧基；或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

23、r14'是氢或c1-c6烷基，或者r15和r14’与它们所附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、哌啶或吡咯烷环，其中每个环任选地被氨基或羟基取代；

24、r15选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基、c2-c6炔基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基c1-c6烷基、芳基c1-c6烷基、叠氮基c1-c6烷基、羧基、羧基c1-c6烷基、杂芳基c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自芳基c1-c6烷氧基和羟基的基团取代；

25、r15'是氢或c1-c6烷基；或者r15和r15'与它们所附接的原子一起形成c3-c8环烷基环；并且

26、r15”是氢、氨基羰基、羧基或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

27、n是0、1或2；

28、r16选自氢、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6烷基c2-c6炔基、c2-c6炔基、氨基c1-c6烷基、芳基c1-c6烷基、羧基、羧基c1-c6烷基、杂芳基、杂芳基c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分和所述杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自c1-c6烷基、芳基c1-c6烷氧基和羟基的基团取代；并且

29、r16'是氢、c1-c6烷基、氨基羰基、羧基或-(ch2)mc(o)nhchr17r17'；其中

30、m是0、1或2；

31、r17是c2-c6炔基；并且

32、r17'是氨基羰基或羧基；并且

33、ra是氢或c1-c6烷基；或者r1和ra与它们所附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪或吡咯烷环，其中每个环任选地被氨基或羟基取代。

34、在一些方面，r1选自c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基c1-c6烷基、芳基c1-c6烷基、杂芳基c1-c6烷基、杂环基c1-c6烷基和羟基c1-c6烷基，其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自卤代基和羧基c1-c6烷氧基的基团取代；并且

35、r1'是氢。

36、在一些方面，r2选自芳基c1-c6烷基和杂芳基c1-c6烷基，其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羧基、羧基c1-c6烷氧基、氰基、卤代基、羟基和硝基的基团取代；并且r2'是氢。

37、在一些方面，r3是氨基羰基c1-c6烷基或羧基c1-c6烷基。

38、在一些方面，r4是芳基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自c1-c6烷基、卤代基和三氟甲基的基团取代。

39、在一些方面，r5是c1-c6烷基或芳基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羧基、羧基c1-c6烷氧基和羟基的基团取代。

40、在一些方面，r6是联苯基c1-c6烷基。

41、在一些方面，r7选自c1-c6烷基、芳基c1-c6烷基、羧基c1-c6烷基和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羧基、羧基c1-c6烷氧基和羟基的基团取代。

42、在一些方面，r8是c1-c6烷基或氨基c1-c6烷基；并且r8'是氢。

43、在一些方面，r9是c1-c6烷基。

44、在一些方面，r10是氨基c1-c6烷基或氨基羰基c1-c6烷基。

45、在一些方面，r11是c1-c6烷基或c3-c6环烷基c1-c3烷基。

46、在一些方面，r12是c1-c4烷基或羟基c1-c4烷基。

47、在一些方面，r13是氨基c1-c6烷基、氨基羰基c1-c2烷基、羧基c1-c6烷基或羟基c1-c4烷基。

48、在一些方面，r14是氨基羰基或-c(o)nhchr15c(o)nh2，并且其中r15是氢、c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基。

49、在一些方面，r15是氢或c1-c6烷基。

50、在一些方面，r16是氢或c2-c4炔基。

51、在一些方面，ra是甲基。

52、在一些方面，r1'、r2'和r8'中的一个、两个或全部是甲基。

53、在一些方面，本公开文本提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

54、r1选自c1-c4烷基；c1-c4烷基羰基氨基c2-c4烷基；氨基c1-c3烷基；氨基羰基c1-c2烷基；芳基c1-c2烷基；芳基羰基氨基c1-c2烷基；羧基丙基；氰基甲基；杂芳基甲基；杂环基甲基；羟基c2-c3烷基；甲氧基c1-c2烷基；甲基氨基c1-c2烷基；nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；和h2nc(x)哌啶基，其中所述芳基c1-c2烷基和所述芳基羰基氨基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、芳基甲氧基、羧基、羧基甲氧基、羧基苯基、卤代基、甲氧基、甲基羰基氨基、丙炔氧基和三氟甲基；

55、r1'是氢或甲基；

56、r2选自芳基c1-c2烷基、叠氮基c1-c2烷基、双羧基乙基、羧基c1-c3烷基、甲氧基c1-c2烷基和杂芳基c1-c2烷基；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分和所述杂芳基c1-c2烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c4烷基、氨基、氨基羰基、氨基甲基、芳基羰基、芳基甲氧基、叠氮基、羧基、羧基甲氧基、羧基甲基、羧基苯基、氰基、卤代基、羟基、甲氧基、甲基羰基氨基、硝基、丙炔氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；

57、r2'是氢或甲基；

58、r3选自氨基羰基甲基、芳基c1-c3烷基、芳基甲氧基甲基、羧基c1-c2烷基、呋喃基c1-c3烷基、羟基c1-c2烷基、甲氧基甲基和四唑基甲基、hos(o)2c1-c3烷基和ch3s(o)2nhc(o)(c1-c3烷基)；其中所述芳基c1-c3烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个氨基c1-c3烷基取代；

59、r4选自芳基c1-c2烷基和杂芳基甲基；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分和所述杂芳基甲基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自氨基、氰基、卤代基、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基的基团取代；

60、r5选自c1-c5烷基、芳基甲基、氰基甲基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)甲基、杂芳基甲基、羟基c1-c2烷基、甲氧基甲基和苯基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：氨基、氨基甲基、氨基羰基、芳基、芳基甲氧基、芳氧基、羧基甲氧基、羧基、氰基、(c3-c6环烷基)氧基、卤代基、杂芳基、羟基和丙炔氧基；其中所述芳基进一步任选地被一个、两个或三个独立地选自c1-c3烷基、c1-c3烷基羰基氨基、羧基和羟基的基团取代；

61、r6是联苯基甲基；

62、r7选自氢、c1-c5烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基乙基、氨基羰基甲基、芳基甲基、丁炔基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)甲基、羧基乙基、卤代芳基羰基氨基丙基、杂芳基丙基、羟基c2烷基、甲基羰基氨基c2-c4烷基、苯基和nh2c(x)nhc2-c4烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基甲氧基、羧基、羧基甲氧基、羟基、丙炔氧基和三氟甲氧基的基团取代；

63、r8选自c1-c4烷基、c1-c4烷基羰基氨基c1-c4烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、(c7h15o6)氨基甲基、芳基甲基、羧基c1-c3烷基、卤代芳基羰基氨基丙基、杂环基或杂芳基甲基和羟基甲基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羟基和氨基甲基的基团取代；

64、r8'是氢，或者r8和r8'与它们所附接的原子一起形成环丙基环；

65、r9选自c1-c4烷基、芳基甲基和环己基甲基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个羟基取代；

66、r10选自c1-c4烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、(c7h15o6)氨基甲基、芳基甲基、丁基羰基氨基乙基、丁炔基、羧基c1-c3烷基、杂芳基甲基、羟基c1-c2烷基、nh2c(nh)nh甲基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基甲氧基和丙炔氧基的基团取代；

67、r11选自c4-c8烷基、芳基c1-c2烷基、c3-c6环烷基c1-c2烷基和杂芳基甲基；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自氨基、氨基乙氧基、氨基甲基、氰基、卤代基、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基的基团取代；

68、r12选自c3-c4烷基、芳基甲基、羧基丁基、羟基c1-c3烷基和丙炔基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基甲氧基和丙炔氧基的基团取代；

69、r13选自c3-c4烷基、c1-c4烷基羰基氨基c2-c4烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、芳基甲基、羧基c1-c3烷基、卤代芳基羰基氨基丙基、杂芳基甲基、羟基c1-c3烷基和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基甲氧基和丙炔氧基的基团取代；

70、r14是氨基羰基；羧基；或-c(o)nr14'cr15r15'r15”；其中

71、r14'是氢或甲基；或者r15和r14'与它们所附接的原子一起形成吡咯烷环；

72、r15选自氢、c1-c2烷基、c1-c4烷基羰基氨基c1-c3烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、芳基甲基、叠氮基c2-c4烷基、羧基、羧基c1-c3烷基、杂芳基甲基、羟基甲基、nh2c(nh)nh丙基和丙炔基；并且其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基甲氧基和羟基的基团取代；

73、r15'是氢或甲基；或者r15和r15'与它们所附接的原子一起形成环丙基环；并且

74、r15”是氢、氨基羰基或羧基、或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

75、n是0、1或2；

76、r16选自氢、氨基c1-c4烷基、芳基甲基、羧基、羧基乙基、杂芳基、杂芳基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、nh2c(nh)nh丙基和丙炔基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分和所述杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自芳基甲氧基、羟基和甲基的基团取代；并且

77、r16'是氢、氨基羰基、羧基、甲基或-(ch2)mc(o)nhchr17r17'；其中

78、m是0、1或2；

79、r17是丙炔基；并且

80、r17'是氨基羰基或羧基；并且

81、ra是氢或甲基；或者r1和ra与它们所附接的原子一起形成哌嗪或吡咯烷环，其中每个环任选地被氨基或羟基取代。

82、在一些方面，r1选自c1-c6烷基、氨基c1-c3烷基、氨基羰基c1-c2烷基、芳基c1-c2烷基、杂芳基甲基、杂环基c1-c6烷基和羟基c2-c3烷基，并且其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羧基甲氧基和卤代基的基团取代；并且r1'是氢。

83、在一些方面，ra是氢。

84、在一些方面，本公开文本提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

85、r1选自c1-c4烷基、c1-c4烷基羰基氨基c2-c4烷基、氨基c1-c3烷基、氨基羰基c1-c2烷基、芳基c1-c2烷基、芳基羰基氨基c1-c2烷基、羧基丙基、氰基甲基、杂芳基甲基、杂环基甲基、羟基c2-c3烷基、甲氧基c1-c2烷基、甲基氨基c1-c2烷基、nh2c(nh)nh丙基和h2nc(nh)哌啶基；其中所述芳基c1-c2烷基和所述芳基羰基氨基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、羧基、羧基甲氧基、卤代基、甲氧基、甲基羰基氨基、丙炔氧基和三氟甲基；

86、r1'是氢；

87、r2选自芳基c1-c2烷基、叠氮基c1-c2烷基、羧基丙基、杂芳基c1-c2烷基和甲氧基c1-c2烷基；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分和所述杂芳基c1-c2烷基的杂芳基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：c1-c4烷基、氨基、氨基羰基、氨基甲基、芳基羰基、芳基甲氧基、羧基、羧基甲氧基、羧基甲基、氰基、卤代基、羟基、甲氧基、甲基羰基氨基、硝基、丙炔氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；

88、r2'是氢或甲基；

89、r3选自氨基羰基甲基、芳基c1-c3烷基、羧基甲基、呋喃基c1-c3烷基、羟基c1-c3烷基、hos(o)2c1-c3烷基、ch3s(o)2nhc(o)(c1-c3烷基)和四唑基；其中所述芳基c1-c3烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个氨基c1-c3烷基取代；

90、r4选自芳基c1-c2烷基和杂芳基甲基，并且其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分和所述杂芳基甲基的杂芳基部分任选地被一个或多个独立地选自氨基、卤代基、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基的基团取代；

91、r5选自c1-c5烷基、芳基甲基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)甲基、杂芳基甲基、羟基c2烷基、甲氧基甲基和苯基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：氨基、氨基羰基、氨基甲基、芳基、芳基甲氧基、芳氧基、羧基、羧基甲氧基、(c3-c6环烷基)氧基、氰基、卤代基、杂芳基、羟基和丙炔氧基；其中所述芳基进一步任选地被c1-c3烷基、c1-c3烷基羰基氨基、羧基和羟基取代；

92、r6是联苯基甲基；

93、r7选自c1-c5烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基乙基、氨基羰基甲基、芳基甲基、丁炔基、羧基乙基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)甲基、杂芳基甲基、羟基c2烷基、甲基羰基氨基c2-c4烷基、苯基和nh2c(x)nhc2-c4烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基甲氧基、羧基、羧基甲氧基、羟基、丙炔氧基和三氟甲氧基的基团取代；

94、r8选自c1-c4烷基、c1-c4烷基羰基氨基c1-c4烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、(c7h15o6)氨基甲基、芳基甲基、羧基c1-c3烷基、杂芳基甲基和羟基甲基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自氨基甲基和羟基的基团取代；

95、r8'是氢；

96、r9选自c1-c4烷基、环己基甲基和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个或两个羟基取代；

97、r10选自氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、(c7h15o6)氨基甲基、丁炔基、丁基羰基氨基乙基、羧基c1-c3烷基、杂芳基甲基、羟基c1-c2烷基和nh2c(nh)nh甲基；

98、r11选自c4-c8烷基、芳基c1-c2烷基、c3-c6环烷基c1-c2烷基和杂芳基甲基；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自氨基甲基、氯、氟、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基的基团取代；

99、r12选自c3-c4烷基、羧基丁基、羟基c1-c3烷基、苯基甲基和丙炔基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个丙炔氧基取代；

100、r13选自c3-c4烷基、c1-c4烷基羰基氨基c2-c4烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、芳基甲基、羧基c1-c3烷基、卤代芳基羰基氨基丙基、羟基c1-c3烷基、杂芳基甲基和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基甲氧基和丙炔氧基的基团取代；

101、r14是氨基羰基或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

102、r14'是氢或甲基；

103、r15选自氢、c1-c2烷基、c1-c4烷基羰基氨基c1-c3烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、芳基甲基、叠氮基c2-c3烷基、羧基、羧基c1-c2烷基、杂芳基甲基、羟基甲基、丙炔基和nh2c(nh)nh丙基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基甲氧基和羟基的基团取代；

104、r15'是氢或甲基；或者r15和r15'与它们所附接的原子一起形成环丙基环；并且

105、r15”是氢、氨基羰基、羧基或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

106、n是0、1或2；

107、r16选自氢、氨基c1-c4烷基、芳基甲基、羧基、羧基乙基、杂芳基、杂芳基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、nh2c(nh)nh丙基和丙炔基；其中所述芳基甲基的芳基部分和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自芳基甲氧基和甲基的基团取代；并且

108、r16'是氢、氨基羰基、羧基、甲基或-(ch2)mc(o)nhchr17r17'；其中

109、m是0、1或2；

110、r17是丙炔基；并且

111、r17'是氨基羰基或羧基；并且

112、ra是氢或甲基；或者r1和ra与它们所附接的原子一起形成吡咯烷或哌嗪环，其中每个环任选地被氨基取代。

113、在一些方面，本公开文本提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

114、r1选自c1-c4烷基、c1-c4烷基羰基氨基c2-c4烷基、氨基c1-c3烷基、氨基羰基c1-c2烷基、羧基丙基、氰基甲基、杂芳基甲基、杂环基甲基、羟基c2烷基、甲氧基c1-c2烷基、甲基氨基c1-c2烷基、nh2c(nh)nh丙基和h2nc(nh)哌啶基、芳基c1-c2烷基；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、羧基、羧基甲氧基、卤代基、甲氧基、甲基羰基氨基、丙炔氧基和三氟甲基；

115、r1'是氢；

116、r2选自芳基c1-c2烷基和杂芳基c1-c2烷基，其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分和所述杂芳基c1-c2烷基的杂芳基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氨基、氨基羰基、氨基甲基、羧基、羧基甲基、羧基甲氧基、氰基、卤代基、羟基、甲氧基、甲基、硝基和丙炔氧基；

117、r2'是氢或甲基；

118、r3选自氨基羰基甲基、羧基甲基和四唑基；

119、r4选自芳基甲基和杂芳基甲基；其中所述芳基甲基的芳基部分和所述杂芳基甲基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自氨基、卤代基、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基的基团取代；

120、r5选自c1-c5烷基、芳基甲基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)甲基、羟基c2烷基、甲氧基甲基和苯基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自氨基甲基、氨基羰基、羧基、羧基甲氧基、羟基和丙炔氧基的基团取代；

121、r6是联苯基甲基；

122、r7选自c1-c4烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基乙基、氨基羰基甲基、芳基甲基、丁炔基、羧基乙基、c3-c6环烷基、杂芳基甲基、羟基c2烷基、甲基羰基氨基丁基、苯基和nh2c(x)nhc2-c4烷基，其中x是o或nh；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羧基、羧基甲氧基、羟基、丙炔氧基和三氟甲氧基的基团取代；

123、r8选自c1-c4烷基、c1-c4烷基羰基氨基c2-c4烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基乙基、羧基丙基、羟基甲基和咪唑基甲基；

124、r8'是氢；

125、r9选自c1-c4烷基、环己基甲基和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个或两个羟基取代；

126、r10选自氨基c1-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、丁基羰基氨基乙基、丁炔基、羧基c1-c3烷基、羟基c1-c2烷基、咪唑基甲基和nh2c(nh)nh甲基；

127、r11选自丁基、环己基甲基和苯基甲基；其中

128、所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自氟和甲基的基团取代；

129、r12选自c3-c4烷基、羧基丁基、羟基c1-c3烷基和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个丙炔氧基取代；

130、r13选自氨基c1-c4烷基、c1-c4烷基羰基氨基c2-c4烷基、氨基羰基c1-c2烷基、芳基甲基.丁基、羧基c1-c2烷基、杂芳基甲基、羟基c1-c3烷基和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个丙炔氧基取代；

131、r14是氨基羰基或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

132、r14'是氢或甲基；

133、r15选自氢、c1-c2烷基、氨基c1-c4烷基、氨基羰基甲基、丁基羰基氨基乙基、羧基、羧基乙基、羟基甲基、nh2c(nh)nh丙基和丙炔基；

134、r15'是氢、甲基；或者r15和r15'与它们所附接的原子一起形成环丙基环；并且

135、r15”是氢、氨基羰基、羧基或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

136、n是0、1或2；

137、r16选自氢、氨基c1-c4烷基、芳基甲基、羧基乙基、杂芳基、杂芳基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、nh2c(nh)nh丙基和丙炔基；其中所述芳基甲基的芳基部分和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自芳基甲氧基和甲基的基团取代；

138、r16'是氢、氨基羰基、羧基、甲基或-(ch2)mc(o)nhchr17r17'；其中

139、m是0、1或2；其中

140、r17是丙炔基；并且

141、r17'是氨基羰基；并且

142、ra是氢或甲基；或者r1和ra与它们所附接的原子一起形成吡咯烷环，其中所述吡咯烷环任选地被氨基取代。

143、在一些方面，本公开文本提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

144、r1选自c2-c4烷基、氨基c1-c2烷基、氨基羰基甲基、杂芳基甲基、羟基c2烷基、吗啉基甲基、nh2c(nh)nh丙基和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羧基甲氧基和氟的基团取代；

145、r1'是氢；

146、r2选自苯基甲基和吡啶基甲基，并且其中

147、所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羟基、羧基和羧基甲氧基的基团取代；

148、r2'是氢；

149、r3是羧基甲基；

150、r4选自吲哚基甲基和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羟基和甲基的基团取代；

151、r5选自苯基甲基和丙基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羧基、羧基甲氧基、羟基和丙炔氧基的基团取代；并且

152、r6是联苯基甲基；

153、r7选自c3-c4烷基、nh2c(o)nh丙基和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自羧基、羧基甲氧基、羟基和丙炔氧基的基团取代；

154、r8选自氨基丙基和甲基；

155、r8'是氢；

156、r9是异丁基；

157、r10是氨基乙基；

158、r11选自丁基和环己基甲基；

159、r12选自羟基异丙基、羟基丙基、异丙基和丙基；

160、r13选自氨基丙基、羧基乙基、羟基c1-c2烷基、咪唑基甲基和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个丙炔氧基取代；

161、r14是氨基羰基或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

162、r14'是氢；

163、r15选自氨基羰基甲基、氨基乙基和甲基；

164、r15'是氢；并且

165、r15”是氢、氨基羰基或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

166、n是0或1；

167、r16是丙炔基；并且

168、r16'是氢、氨基羰基或羧基；并且

169、ra是氢。

170、在一些方面，本公开文本提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

171、在一些方面，本公开文本提供了增强、刺激和/或增加有需要的受试者的免疫应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

172、在一些方面，本公开文本提供了阻断受试者中pd-1与pd-l1的相互作用的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。