杂环化合物、其组合物及用其进行治疗的方法与流程

本文提供了用于激活t细胞、nk细胞和/或表现出抗肿瘤活性的具有式(i)的化合物，使用本文披露的化合物治疗癌症的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。

背景技术：

1、casitas b系淋巴瘤原癌基因b(cbl-b)是cbl家族泛素连接酶的成员之一。cbl家族蛋白具有相似的结构特征：高度保守的酪氨酸激酶结合(tkb)结构域(其识别底物)和负责e3泛素连接酶活性的c3hc4 ring(非常有趣的新基因)指结构域(tsygankov,a.,cblproteins.[cbl蛋白]2008,纽约:nova science publishers[诺瓦科学出版社],vi,第210页)。哺乳动物细胞中cbl家族的第一个成员c-cbl(cbl或rnf55)于1989年被确定为原癌基因蛋白(langdon,w.y.,等人,proc natl acad sci u s a[美国国家科学院院刊],1989.86(4):第1168-72页)，cbl-b(rnf56)和cbl-c(cbl-3或rnf57)随后被克隆并且表征为与c-cbl在n末端具有高度序列同源性(keane,m.m.,等人,oncogene[致癌基因],1995.10(12):第2367-77页；kim,m.,等人,gene[基因],1999.239(1):第145-54页)。在cbl家族中，c-cbl和cbl-b都得到了很好的研究并在哺乳动物组织中普遍表达。在另一方面，具有较弱e3活性的cbl-c鲜为人知，并且其在上皮细胞中表达受限(swaminathan,g.和a.y.tsygankov,journal of cellular physiology[细胞生理学杂志],2006.209(1):第21-43页)。

2、cbl家族成员表现出相似的自抑制和磷酸化诱导的激活机制。结构和生化研究表明，无活性的c-cbl和cbl-b具有自抑制构象，在该构象中，ring结构域处于与e2泛素缀合酶(ubch5b)具有较低结合亲和力的位置。酪氨酸磷酸化(c-cbl的y371和cbl-b的y363)诱导较大的构象变化，以从tkb结构域上去除ring结构域的遮蔽，从而形成一个表面，以增强c-cbl和cbl-b对e2的结合亲和力(kobashigawa,y.等人,proc natl acad sci u s a[美国国家科学院院刊],2011.108(51):第20579-84页；dou,h.等人,nat struct mol biol[自然结构与分子生物学],2012.19(2):第184-92页)。激活后，c-cbl和cbl-b的结构重排将e2朝着底物定位，并促进多泛素或单泛素转移到赖氨酸残基。泛素化的膜蛋白能够进一步与内化到核内体的escrt复合物结合，并减弱受体介导的细胞信号传导(ma,k.等人,2013.第219-244页)。

3、在这三个cbl家族成员中，cbl-b被广泛研究并成为了抗肿瘤免疫中重要的细胞内检查点调节因子。cbl-b敲除的小鼠对el4、eg7、tc-1、b16f10同基因移植瘤以及atm敲除肿瘤或uvb诱导的自发性肿瘤均表现出强烈的排斥反应(loeser,s.等人,j exp med[实验医学杂志],2007.204(4):第879-91页；chiang,j.y.等人,j clin invest[临床研究杂志],2007.117(4):第1029-36页；paolino,m.等人,nature[自然],2014.507(7493):第508-12页)。发现cd8+t细胞和nk细胞在cbl-b敲除的小鼠中在消除肿瘤方面发挥关键作用，因为这两种细胞群中任一种的耗竭都能消除cbl-b敲除诱导的肿瘤排斥反应(loeser,s等人,jexp med[实验医学杂志],2007.204(4):第879-91页；paolino,m.等人,nature[自然],2014.507(7493):第508-12页)。cbl-b缺乏降低t细胞激活阈值并调节共刺激途径以增强tcr信号传导(fang,d.和y.c.liu,nat immunol[自然·免疫学],2001.2(9):第870-5页；bachmaier,k.等人,nature[自然],2000.403(6766):第211-6页；braun,m.等人,2020.53(4):第805-823页e15；zhang,j.等人,2002.169(5):第2236-40页)。cbl-b缺失或e3失活突变可通过阻断配体诱导的tam受体内化来增强nk细胞功能(paolino,m.等人,nature[自然],2014.507(7493):第508-12页)。小鼠中不表达cbl-b的骨髓源性树突状细胞(bmdc)和巨噬细胞在刺激后也表现出更强的激活作用，这可能也促成cbl-b缺乏诱导的肿瘤消退(abe,t.等人,diabetes[糖尿病],2013.62(6):第1957-69页；wallner,s.等人,plos one[公共科学图书馆·综合],2013.8(6):第e65178页)。总之，靶向cbl-b是一种有潜力的新型抗癌免疫疗法。

4、尽管一些文献表明，敲除c-cbl和cbl-b两者能够比单独敲除c-cbl或cbl-b诱导更强的t细胞激活，但c-cbl可能不是最佳的免疫肿瘤学靶点，因为它通过下调激活的受体酪氨酸激酶(rtk)而发挥肿瘤抑制因子的作用。在临床上，cbl中的杂合胚系突变(lof)与努南综合征、ras蛋白病以及急性髓系白血病、骨髓增生性肿瘤和幼年型粒单核细胞白血病的风险增加有关(grand,f.h.等人,blood[血液],2009.113(24):第6182-92页；becker,h.等人,blood[血液],2014.123(12):第1883-6页；loh,m.l.等人,blood[血液],2009.114(9):第1859-63页；martinelli,s.等人,am jhum genet[美国人类遗传学杂志],2010.87(2):第250-7页)。与cbl-b敲除相比，c-cbl敲除改变b16f10和mc38同基因模型中的肿瘤微环境并促进肿瘤生长(meyer,r.d.,d.husain和n.rahimi,oncogene[致癌基因],2011.30(19):第2198-206页；lyle,c.等人,sci rep[科学报告],2019.9(1):第20257页)。敲除c-cbl和cbl-b两者导致小鼠胚胎死亡。造血性c-cbl和cbl-b双敲除诱发强自身免疫性疾病和早发型致死性骨髓增生性疾病(naramura,m.等人,nat immunol[自然·免疫学],2002.3(12):第1192-9页；naramura,m.等人,proc natl acad sci u s a[美国国家科学院院刊],2010.107(37):第16274-9页)。因此，应实现优于c-cbl的cbl-b选择性抑制，以避免潜在的促瘤作用和安全风险。

5、尽管现有的抗ctla-4和抗pd-1疗法已在患有各种肿瘤类型的患者的亚组中显示出明显的临床益处，但是对于开发新的免疫疗法来实现稳健且持久的临床抗肿瘤功效，仍然存在未满足的医学需求。临床前数据强烈表明，开发选择性cbl-b靶向疗法来提高抗肿瘤免疫力的潜力很大。

6、对本章节中任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认该参考文献是本技术的现有技术。

技术实现思路

1、本文提供了具有式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素体、或对映异构体，其中：

4、v、w、x、y和z各自独立地是ch或n；

5、r1和r2各自独立地是氢、取代的或未取代的c1-8烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的非芳族杂环基、取代的或未取代的饱和环烷基烷基、取代的或未取代的非芳族杂环基烷基，或者r1和r2与r1和r2所连接的原子一起形成取代的或未取代的环烷基或非芳族杂环基；

6、r3是氢、卤素、-cn、羟基、取代的或未取代的c1-8烷基、或取代的或未取代的饱和环烷基；

7、r4是氢、卤素、取代的或未取代的c1-8烷基、或取代的或未取代的饱和环烷基；

8、r5是氢、卤素、取代的或未取代的c1-8烷基、或取代的或未取代的饱和环烷基；

9、r6是氢、或取代的或未取代的c1-8烷基；

10、r7是氢、氘、卤素、或取代的或未取代的c1-8烷基或取代的或未取代的饱和环烷基；

11、环a是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；

12、部分b是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的饱和螺双环、或取代的或未取代的非芳族杂环基；并且

13、m、n和p各自独立地是0、1、或2。

14、在一个实施例中，具有式(i)的化合物是具有式(iia)的化合物：

15、

16、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、同位素体、或前药。

17、在一个实施例中，具有式(i)的化合物是具有式(iib)的化合物：

18、

19、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、同位素体、或前药。

20、在一个实施例中，具有式(i)的化合物是具有式(iiia)的化合物：

21、

22、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、同位素体、或前药，

23、其中部分c是取代的或未取代的饱和螺双环、取代的或未取代的非芳族杂环基、或取代的或未取代的氨基；

24、r8是氢、卤素、取代的或未取代的c1-8烷基、取代的或未取代的c1-8烷氧基、取代的或未取代的饱和环烷基、或取代的或未取代的饱和环烷基烷基；或者两个r8与它们所连接的一个或多个原子一起形成取代的或未取代的饱和环烷基或取代的或未取代的饱和螺环；并且

25、q是0、1、2、或3。

26、在一个实施例中，具有式(i)的化合物是具有式(iiib)的化合物：

27、

28、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、同位素体、或前药，

29、其中部分c是取代的或未取代的饱和螺双环、取代的或未取代的非芳族杂环基、或取代的或未取代的氨基；

30、r8是氢、卤素、取代的或未取代的c1-8烷基、取代的或未取代的c1-8烷氧基、取代的或未取代的饱和环烷基、或取代的或未取代的饱和环烷基烷基；或者两个r8与它们所连接的一个或多个原子一起形成取代的或未取代的饱和环烷基或取代的或未取代的饱和螺环；并且

31、q是0、1、2、或3，

32、其他变量r3、r4、r5、r6、r7、环a、部分b、p和n如式(i)中所定义。

33、本文提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。

34、本文提供了调节免疫细胞的活性的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药接触。

35、本文提供了用于治疗或预防响应于cbl-b活性的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文提供的化合物。在一个实施例中，该癌症是血液癌症。在一个实施例中，该血液癌症是淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、或胶质母细胞瘤。