淋巴释放的脂肪酸组合物以及其用于淋巴并入和全身性疾病治疗的用途的制作方法

背景技术：

技术实现思路

1、提供了组合物以及使用其治疗各种疾病的方法，所述组合物包括一种或多种多元不饱和脂肪酸或其衍生物、磷脂来源以及任选地一种或多种另外的乳化剂。例如，在一些实施例中，提供了一种淋巴释放的二十碳五烯酸乙基酯组合物(lr-etepa)以及使用其增加组织中的epa摄取并治疗各种疾病，包含心肺疾病、肾病、神经系统疾病和癌症的方法。

2、一方面，本文提供了一种组合物，其包括：(a)至少15重量％的一种或多种多元不饱和脂肪酸(pufa)或其衍生物；以及(b)1重量％至85重量％的磷脂来源。在一些实施例中，所述组合物进一步包括(c)1重量％至20重量％的一种或多种乳化剂。

3、在一些实施例中，所述一种或多种pufa或其衍生物选自由以下组成的组：亚油酸(la)、γ-亚油酸(gla)、二高-γ-亚油酸(dgla)、花生四烯酸(aa)、肾上腺酸(ada)、ω-6二十二碳五烯酸(dpa6)、α-亚油酸(ala)、亚麻油酸(sda)、ω-3二十碳四烯酸(eta)、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳五烯酸(dpa)、二十二碳六烯酸(dha)、la衍生物、gla衍生物、dgla衍生物、aa衍生物、ada衍生物、dpa6衍生物、ala衍生物、sda衍生物、eta衍生物、epa衍生物、dpa衍生物和dha衍生物。

4、在一些实施例中，所述一种或多种pufa或其衍生物选自由以下组成的组：二十四碳四烯酸(tte)、二十四碳五烯酸(tpa)、二十四碳六烯酸(tha)、tte衍生物、tpa衍生物和tha衍生物。

5、在一些实施例中，所述pufa衍生物包括氧化脂质(oxylipin)。

6、所述一种或多种pufa或其衍生物包括呈游离酸形式的epa或其药学上可接受的酯、缀合物或盐。在一些实施例中，所述epa是二十碳五烯酸乙基酯(etepa)。

7、在一些实施例中，所述epa或所述etepa占所述组合物中存在的所有pufa的至少66重量％、75重量％、80重量％、90重量％、95重量％或96重量％。

8、在一些实施例中，所述组合物占所述组合物中存在的所有pufa的不大于20重量％，包括以下中的一种或多种：(a)选自由以下组成的组的一种或多种ω-6pufa或其衍生物：la、gla、dgla、ada、dpa6、la衍生物、gla衍生物、dgla衍生物、ada衍生物和dpa6衍生物；(b)选自由以下组成的组的一种或多种ω-3pufa或其衍生物：ala、sda、eta、dpa、ala衍生物、sda衍生物、eta衍生物和dpa衍生物；以及(c)一种或多种氧化脂质。

9、在一些实施例中，所述组合物包括约500mg至约1g的所述epa或所述etepa。

10、在一些实施例中，所述磷脂来源包括甘油磷脂、溶血磷脂或其混合物。

11、在一些实施例中，所述磷脂来源是卵磷脂。在一些实施例中，所述卵磷脂包括按所述卵磷脂的重量计至多40％、至多60％、至多80％、至多90％、至多95％或至多97％的磷脂酰乙醇胺以及按所述卵磷脂的重量计不大于10％、不大于5％、不大于4％、不大于3％、不大于2％或不大于1％的磷脂酰肌醇。

12、在一些实施例中，所述卵磷脂包括：(a)19重量％-27重量％的磷脂酰胆碱；(b)不大于4重量％的溶血磷脂酰胆碱；(c)16重量％-22重量％的磷脂酰乙醇胺；(d)11重量％-18重量％的磷脂酰肌醇；以及(e)1重量％-9重量％的磷脂酸。

13、在一些实施例中，所述一种或多种pufa或其衍生物与所述磷脂来源的重量比的范围为约5:1至约1:5、约3.75:1至约1:5或约1:1至约1:5，或者所述epa或所述etepa与所述磷脂来源的重量比的范围为约1:1至约1:5。

14、在一些实施例中，所述一种或多种乳化剂包括聚山梨醇酯80、聚氧乙烯-35或两者。在一些实施例中，所述一种或多种乳化剂包括一种或多种甘油衍生物，所述一种或多种甘油衍生物选自由甘油三酯、甘油二酯和单酰甘油组成的组。在一些实施例中，所述甘油衍生物是蓖麻油。在一些实施例中，所述甘油衍生物是富含所述pufa的经再酯化的甘油三酯(rtg)。

15、另一方面，提供了一种试剂盒，其包括：(a)第一组合物，所述第一组合物包括一种或多种多元不饱和脂肪酸(pufa)或其衍生物；以及(b)第二组合物，所述第二组合物包括磷脂来源。在一些实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物进一步包括一种或多种乳化剂。

16、另一方面，提供了一种淋巴释放的二十碳五烯酸乙基酯(lr-etepa)组合物，其包括：(a)至少15重量％的etepa；以及(b)1重量％至85重量％的磷脂来源。在一些实施例中，所述lr-etepa组合物进一步包括(c)1重量％至20重量％的一种或多种乳化剂。

17、另一方面，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本技术的各种实施例的组合物、试剂盒或lr-etepa组合物。

18、另一方面，提供了一种根据本技术的各种实施例的组合物、试剂盒或lr-etepa组合物，其在治疗或预防有需要的受试者的疾病的方法中使用，其中向所述受试者施用治疗有效量的所述组合物、所述试剂盒或所述lr-etepa组合物。

19、在一些实施例中，所述疾病是心血管疾病。在一些实施例中，所述心血管疾病选自由以下组成的组：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、冠心病、中风、动脉粥样硬化、心律失常、高血压、心肌梗塞、血管炎、心肌病(例如，病毒性心肌病，包含与covid-19相关的病毒性心肌病)、心包炎、充血性心力衰竭、心肌坏死、血管缺血、心肺系统外血管疾病、血栓性疾病、心肌梗塞后心脏重构、巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎、冷球蛋白血症、发作性小血管缺血(雷诺氏病(raynaud's disease))、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血和勃起功能障碍。

20、在一些实施例中，所述受试者的空腹基线甘油三酯水平为约135mg/dl至约500mg/dl。

21、在一些实施例中，所述受试者具有以下中的一项或多项：约200mg/dl至约300mg/dl的基线非高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)值；约250mg/dl至约300mg/dl的基线总胆固醇(tc)值；约140mg/dl至约200mg/dl的基线极低密度脂蛋白胆固醇(vldl-c)值；约10mg/dl至约30mg/dl的基线hdl-c值；约40mg/dl至约100mg/dl的基线低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)值；以及约2mg/dl或更低的基线高敏感c反应蛋白(hscrp)水平。

22、在一些实施例中，所述受试者正在进行稳定的他汀类疗法。在一些实施例中，所述稳定的他汀类疗法包括他汀类以及任选地依折麦布(ezetimibe)。在一些实施例中，所述他汀类选自由以下组成的组：阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)。

23、在一些实施例中，所述疾病是肺部疾病。在一些实施例中，所述肺部疾病选自由以下组成的组：社区获得性肺炎、covid-19肺炎、全身性炎症反应综合征(sirs)、败血症、sirs、急性呼吸窘迫综合征(ards)、肺栓塞、弥漫性间质性肺炎、放射性肺炎、胸膜炎、急性嗜酸性肺炎、慢性嗜酸性肺炎、吕弗勒综合征(loffler syndrome)、结节病、间质性肺病、慢性阻塞性肺部疾病(copd)、反应性气道疾病、哮喘、支气管扩张、细支气管炎、囊性纤维化、支气管类癌、肺动脉高压、肺血管炎、显微多血管炎、肉芽肿性多血管炎(韦格纳氏病(wegener's disease))、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(查尔格-施特劳斯综合征(churg-strauss))、鼻咽炎、古德帕斯丘氏综合征(goodpasture'ssyndrome)、冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮(sle)、系统性硬化症和抗磷脂综合征。

24、在一些实施例中，所述疾病是神经系统疾病。在一些实施例中，所述神经系统疾病选自由以下组成的组：亨廷顿氏病(huntington's disease)、睡眠障碍、痴呆、精神病、焦虑症、难治性抑郁症、神经性疼痛、精神分裂症、双相情感障碍、阅读障碍、运动障碍、注意力缺陷多动障碍(adhd)、癫痫、自闭症、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、帕金森氏病(parkinson's disease)、老年性痴呆、多发性硬化症、糖尿病诱导的神经病变、黄斑变性、早产儿视网膜病变、肌萎缩性侧索硬化症(als)、视网膜色素变性症、脑瘫、肌肉萎缩症、神经系统癌症、囊性纤维化和神经管缺陷。

25、在一些实施例中，所述疾病是癌症。在一些实施例中，所述癌症是选自由以下组成的组的血液系统恶性病：单克隆b细胞淋巴细胞增多症、多发性骨髓瘤、髓系赘生物、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增殖/骨髓增生异常综合征、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)、原始细胞危象慢性髓细胞性白血病(bccml)、b细胞急性淋巴性白血病(b-all)、t细胞急性淋巴性白血病(t-all)、t细胞淋巴瘤和b细胞淋巴瘤。在一些实施例中，所述癌症是选自由以下组成的组的实体瘤：肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、肾癌、胃癌、胆囊癌、小肠癌、食管癌、黑色素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、肾上腺癌、膀胱癌和胶质瘤。

26、在一些实施例中，所述疾病是选自由以下组成的组的与肾相关的疾病：感染后肾小球肾炎、iga肾病(伯格氏病(berger's disease))、亨诺-许兰紫癜(purpura)、系统性iga血管炎、显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎(韦格纳氏病)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(查尔格-施特劳斯综合征)、多动脉炎、特发性新月体性肾小球肾炎、抗gbm肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、冷球蛋白相关肾小球肾炎、特发性膜增殖性肾小球肾炎(mpgn)、丙型肝炎相关肾小球肾炎、系统性红斑狼疮(sle)相关肾小球肾炎、微小病变(无病、类脂性肾病)、膜性肾病、局灶性和节段性肾小球硬化、淀粉样变性、糖尿病肾病、hiv相关肾病、膜性增殖性肾小球肾病、减轻的蛋白尿、减轻的慢性肾衰竭和/或严重慢性肾病(ckd)/终末期肾病(esrd)的死亡率/发病率降低。

27、在一些实施例中，所述疾病是选自由以下组成的组的与胰腺相关的疾病：高血糖、糖尿病前期、糖尿病(1型和/或2型)和胰腺炎。

28、在一些实施例中，所述疾病是选自由以下组成的组的与肝相关的疾病：慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、血色素沉着症、威尔森氏病(wilson disease)、原发性胆道炎、原发性硬化性胆管炎和胆石症。

29、在一些实施例中，所述疾病是选自由以下组成的组的与肠相关的疾病：胃食管反流病(gerd)、胃炎、消化性溃疡、肥胖、恶病质、肠绞痛、克罗恩病(crohn disease)、溃疡性结肠炎、抗生素相关结肠炎、肠易激综合征、结肠癌、结肠息肉病和类癌。

30、在一些实施例中，所述疾病是选自由以下组成的组的与血细胞相关的疾病：缺铁性贫血、慢性病性贫血、溶血性贫血、地中海贫血、真性红细胞增多症、镰状细胞病贫血、镰状细胞病疼痛、免疫性血小板减少症、白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)和霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)。

31、在一些实施例中，所述疾病是与氧化应激、谷胱甘肽(gsh)耗竭、nrf2激活和/或血红素加氧酶激活相关的疾病。在一些实施例中，所述疾病是贫血、镰状细胞病和/或肾小球肾炎。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用n-乙酰半胱氨酸(nac)相关药剂。在一些实施例中，所述nac相关药剂选自由以下组成的组：胱氨酸、甲硫氨酸、n-乙酰半胱氨酸和l-2-氧代噻唑烷-4-甲酸酯。

32、在一些实施例中，所述疾病是由吸入颗粒物质诱导的氧化应激、内皮功能障碍、动脉变窄和/或增厚和/或炎症。在一些实施例中，所述疾病是由长期和/或短期暴露于空气污染诱导的氧化应激、内皮功能障碍、动脉变窄和/或增厚和/或炎症。

33、在一些实施例中，向所述受试者施用所述组合物、所述试剂盒或所述lr-etepa组合物以提供约1g至约20g的etepa，例如约4g的etepa的日剂量。

34、在一些实施例中，在进食或未进食的情况下将所述组合物、所述试剂盒或所述lr-etepa组合物每天一次或两次施用于所述受试者。