糖尿病性自主神经障碍的预防或治疗剂

本发明涉及包含rgma抑制物质的糖尿病性自主神经障碍的预防或治疗剂。

背景技术：

1、糖尿病性神经障碍是糖尿病所特有的3大并发病之一，在早期发病，且其频率也高。其中，糖尿病性自主神经障碍是因慢性的高血糖而产生的控制全身脏器的自主神经纤维的障碍，是呈现多种征兆、症状的复杂的疾病。心血管系统、消化系统、泌尿·生殖系统、皮肤、瞳孔、肾上腺等的功能发生异常，分别呈现起立性低血压·饮食性低血压、胃排空障碍、膀胱·性功能障碍、出汗异常、瞳孔异常、无意识低血糖(非专利文献1)。

2、另外，作为糖尿病的3大并发病之一的糖尿病性肾病随着病情的发展，转变为慢性肾衰竭。已知糖尿病性肾病是日本的针对终末期肾衰竭的透析疗法导入原因疾病的第一位，此时，伴有起因于尿毒性和糖尿病性这两者的自主神经障碍(非专利文献2、非专利文献3)。

3、另一方面，在有糖尿病的肾衰竭患者中，存在缺少蛋白尿的症例。认为这是其它肾疾病、特别是高血压性肾硬化症与糖尿病合并，难以进行与以伴有蛋白尿为前提的糖尿病性肾病的鉴别。因此，在2007年，在美国不将病理检查所见作为诊断的必要条件，将临床上认为糖尿病与其发病、发展有关的慢性肾病(chronic kidney disease:ckd)定义为糖尿病性肾病(diabetic kidney disease:dkd)(非专利文献4)，在日本也已使用糖尿病性肾病这样的病名。糖尿病性肾病是包含糖尿病性肾病的概念(非专利文献5)。

4、反映这样的概念的变化，在过去的病期分类中，糖尿病性肾病的进展以伴随尿蛋白为前提，现在，在糖尿病与肾功能不全合并的情况下，不论有无尿蛋白。

5、rgm(repulsive guidance molecule)是最初被鉴定为视觉系统的轴突诱导分子的膜蛋白(非专利文献6)。已知，rgm家族中包含称为rgma、rgmb和rgmc的3种成员(非专利文献7)，且至少rgma和rgmb以相同的信号转导机制发挥作用(非专利文献8)。rgmc在铁代谢中发挥重要的作用。

6、根据其后的研究，明确了rgm具有诱导爪蟾(xenopus)和鸡胚胎的轴突和层形成，以及控制小鼠胚胎的头部神经管的闭合等功能(非专利文献9)。在专利文献1中公开了含有抗rgm中和抗体作为有效成分的轴突再生促进剂。

7、除发育阶段的功能之外，还由于在成年人类和大鼠的中枢神经系统损伤后重新表达，以及在大鼠中，rgma抑制会使脊髓损伤后的轴突生长亢进、促进功能恢复(非专利文献10)，因此，认为rgma是中枢神经系统损伤后的轴突再生抑制物质。作为中和rgma的具体的抗体，记载于例如专利文献2(例如5f9、8d1)、专利文献3(例如ae12－1、ae12－1y)以及专利文献4(例如r116a3、r70e4、r116a3c、rh116a3)。

8、如此，对于中枢神经系统损伤，已明确rgma的作用，但特别是尚未鉴定出rgma参与糖尿病性自主神经障碍、特别是糖尿病性肾病的治疗，且尚未知晓这样的治疗药。

9、现有技术文献

10、专利文献

11、专利文献1： 国际公开  wo2005/087268号

12、专利文献2： 国际公开  wo2009/106356号

13、专利文献3： 国际公开  wo2013/112922号

14、专利文献4： 国际公开  wo2016/175236号

15、非专利文献

16、非专利文献1：diabetes care 26:1553－1579,2003

17、非专利文献2：透析会志,19(9),905－909,1986

18、非专利文献3：糖尿病27(6):715－721,1984

19、非专利文献4：am j kidney dis 2007:49:s12－154

20、非专利文献5：基于证据的ckd诊疗指南2018,p.104－105

21、非专利文献6：neuron 5,735－743(1990)

22、非专利文献7：philos.trans.r.soc.lond.b biol.sci.,361:1513-29,2006

23、非专利文献8：biochem.biophys.res.commun.382,795－800(2009)

24、非专利文献9：curr.opin.neurobiol.17,29－34(2007)

25、非专利文献10：j.cell biol.173,47－58(2006)

技术实现思路

1、本发明的课题在于提供一种对糖尿病性自主神经障碍有效的药剂。

2、本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现rgma抑制物质、尤其是抗rgma中和抗体对糖尿病性自主神经障碍显示改善效果，以至完成了本发明。

3、即，本发明如下所述。

4、1.一种糖尿病性自主神经障碍的预防或治疗剂，包含rgma抑制物质。

5、2.根据项1所述的预防或治疗剂，其中，糖尿病性自主神经障碍是因慢性的高血糖而产生的自主神经障碍或作为肾功能不全的原因的自主神经障碍。

6、3.根据项1或项2所述的预防或治疗剂，其中，糖尿病性自主神经障碍是作为肾功能不全的原因的自主神经障碍。

7、4.根据项1～3中任一项所述的预防或治疗剂，其中，糖尿病性自主神经障碍是与肾功能不全有关的肾疾病。

8、5.根据项4所述的预防或治疗剂，其中，与肾功能不全有关的肾疾病为慢性肾病。

9、6.根据项1～5中任一项所述的预防或治疗剂，其中，rgma抑制物质为抗rgma中和抗体。

10、7.根据项6所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为人源化抗体。

11、8.根据项6或项7所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为识别选自序列号16、序列号36、序列号37、序列号38和序列号39中的氨基酸序列的抗体。

12、9.根据项6～8中任一项所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为选自下述(a)～(l)中的抗体：

13、(a)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号5中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号6中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号7中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号8中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号9中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号10中记载的氨基酸序列的hcdr3，

14、(b)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号11中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号12中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号13中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号14中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号15中记载的氨基酸序列的hcdr2和在氨基酸序列中包含sfg的hcdr3，

15、(c)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号17中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号18中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号19中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号20中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号21中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号22中记载的氨基酸序列的hcdr3，

16、(d)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号23中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号24中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号25中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号26中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号27中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号28中记载的氨基酸序列的hcdr3，

17、(e)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号31中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，

18、(f)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号35中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，

19、(g)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号40中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，

20、(h)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号41中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，

21、(i)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号42中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，

22、(j)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号43中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，

23、(k)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号44中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，以及

24、(l)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，该轻链可变区含有包含序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、包含序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和包含序列号45中记载的氨基酸序列的lcdr3，该重链可变区含有包含序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、包含序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和包含序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3。

25、10.一种糖尿病性自主神经障碍的预防或治疗方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予有效量的rgma抑制物质。

26、11.根据项10所述的预防或治疗方法，其中，rgma抑制物质为抗rgma中和抗体。

27、12.一种rgma抑制物质的在制造糖尿病性自主神经障碍的预防或治疗剂中的用途。

28、13.根据项12所述的用途，其中，rgma抑制物质为抗rgma中和抗体。

29、根据本发明，rgma抑制物质、尤其是抗rgma中和抗体例如作为糖尿病性自主神经障碍的预防或治疗剂是有用的。