一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂及其制备方法与流程

本发明属于生物粘附材料，具体涉及根据贻贝粘蛋白的高强度耐水粘附特性，开发出的一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂及其制备方法。

背景技术：

1、口腔溃疡是一种常见的发生于口腔黏膜上的溃疡性损伤病症，特点是反复发作、灼痛和各种并发症，溃疡数目由少到多，部位由前到后，溃烂面大如黄豆，小如米粒，表面附着白色溃烂腐膜。轻者可数月发生一次，重者间歇期逐渐缩短，逐年加重，甚至溃疡此起彼伏达数年、数十年不愈。临床上，口腔溃疡常采用患处局部给药方式，常用到的药物主要是西瓜霜喷剂、口腔溃疡凝胶等。其中口腔溃疡凝胶主要的作用是保护溃疡，并且药物成分促进溃疡愈合，防止溃疡被二次污染等。但口腔环境比较湿润，并容易因咀嚼、吞咽等活动而使药剂脱落，一般使得治疗效果深受影响。

2、贻贝粘蛋白，源于海洋生物紫贻贝的足丝腺。是一种易被人体吸收的高纯度单一蛋白质，该蛋白是唯一带正电荷大分子多巴基团生物材料，具备超强黏性，有效促进细胞贴壁爬行生长和创面愈合。研究表明，贻贝粘蛋白的强粘结性是由于蛋白质结构中的多巴与多巴氧化成的多巴醌，二者结构中的邻苯二酚之间形成的交联结构，使得贻贝可以牢牢粘附在礁石上，不惧海浪冲击。但是将贻贝粘蛋白直接应用在粘结剂中，所带来的最大问题就是，天然提取的贻贝粘蛋白量少且价格极其昂贵，通过重组蛋白表达系统得到的重组贻贝粘蛋白由于多巴的含量低，粘接性能不稳定。

3、因此，通过邻苯二酚结构制备一种仿贻贝粘蛋白的且适用于口腔潮湿环境下的防水修复粘结剂，对改善羟乙基纤维素类粘结剂的口腔粘结性能具有重要应用的前景价值。

技术实现思路

1、根据现有技术的不足，本发明通过碱作为催化剂，催化羟乙基纤维素上的环氧基开环得到碳正离子，左旋多巴作为亲核试剂以结构上的氨基进攻碳正离子，通过共价键的成键方式，使得左旋多巴结合到羟乙基纤维素；再通过醇作为桥联结构，使得左旋多巴上的羧基与脂肪酸通过醇进行连接固定，一方面通过左旋多巴结构上暴露在外的邻苯二酚之间的交联形成的网络结构，提高羟乙基纤维素在口腔的粘接性能；另一方面通过将脂肪酸上的疏水烷基链引入到环氧基团共价交联的左旋多巴上，通过疏水作用的团聚实现羟乙基纤维素的固化，既实现降低羟乙基纤维素溶胀率的目的，同时疏水的微环境阻止了邻苯二酚的氧化，提高了羟乙基纤维素的耐水性能，进而实现提高羟乙基纤维素的口腔粘结性能。具体地，本发明的技术方案包括以下内容：

2、一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

3、羟乙基纤维素与甘油混合并加热至45～50℃，再加入邻苯二酚衍生物与其混合搅拌形成反应体系；

4、向所述反应体系中加入碱性催化剂后，在60～70℃下反应时间2～4h得到混合物；

5、所述混合物经与所述碱性催化剂的等量的盐酸处理后与脂肪酸、二元醇混合，再加入11.9～12mo l/l浓盐酸加热回流得到邻苯二酚-羟乙基纤维素衍生物；

6、所述邻苯二酚-羟乙基纤维素衍生物与水性丙烯酸固化剂按照质量比3:1混合搅拌得到所述口腔修复粘结剂。

7、进一步地，所述邻苯二酚衍生物包括左旋多巴，所述邻苯二酚衍生物侧链碳链上需要连接有羧基和氨基，氨基作为亲电基团，向羟乙基纤维素上开环后的碳正离子发起亲核进攻，通过共价结合的方式结合到羟乙基纤维素上；而羧基则可以通过脱水缩合的方式与脂肪酸通过具有两个羟基的二元醇醇桥进行共价连接。

8、进一步地，所述羟乙基纤维素：甘油：邻苯二酚衍生物的质量比为1：1:0.5～1。

9、进一步地，所述碱性催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾，所述碱性催化剂的用量为所述羟乙基纤维素质量的0.1～0.15。

10、进一步地，所述脂肪酸包括饱和脂肪酸，所述饱和脂肪酸包括硬脂酸或软脂酸，不饱和脂肪酸可能由于结构上的碳碳双键产生了一定地位阻效应，降低了与邻苯二酚衍生物的连接成功率。

11、进一步地，所述二元醇包括乙二醇或1,5-戊二醇，所述二元醇的羟基优选为碳链两端端基为羟基的二元醇，这样可以进一步地增加疏水链的长度。

12、进一步地，所述脂肪酸的使用量为所述邻苯二酚衍生物质量的1～2倍，所述二元醇的使用量为所述脂肪酸质量的2～4倍。

13、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

14、(1)本发明通过碱催化羟乙基纤维素上的环氧基开环得到碳正离子，然后利用具有氨基结构的邻苯二酚衍生物左旋多巴作为亲核试剂，向羟乙基纤维素开环后得到的碳正离子结构发起亲核进攻，形成共价结合的交联网络结构，使得左旋多巴结合到羟乙基纤维素上，然后经盐酸处理，通过强酸制弱酸将左旋多巴因碱催化而使得结构上的邻苯二酚和羧基结合的钠离子除去，恢复邻苯二酚的活性效应和羧基的酸性；再通过具有两个羟基的二元醇作为醇桥，分别与邻苯二酚衍生物左旋多巴上的羧基和脂肪酸上的羧基通过脱水缩合形成共价键，将脂肪酸通过共价结合的桥联方式连接到邻苯二酚衍生物左旋多巴上，与左旋多巴形成共价交联的网状结构，脂肪酸通过与左旋多巴的连接而间接进入到羟乙基纤维素结构中，一方面利用具有类贻贝粘蛋白的左旋多巴结构上暴露在外的邻苯二酚之间形成的交联网状结构提高羟乙基纤维素在口腔的粘结性能，另一方面脂肪酸的疏水侧链通过共价交联结合到羟乙基纤维素上，通过疏水作用的团聚效应实现羟乙基纤维素的固化，既实现了降低羟乙基纤维素溶胀率的目的，同时疏水的微环境阻止了邻苯二酚的氧化，提高了羟乙基纤维素的耐水性能，左旋多巴上的邻苯二酚形成的交联网状结构与脂肪酸疏水侧链的协同效应，进一步地提高了羟乙基纤维素的口腔粘结性能。

15、(2)本发明构建的共价交联网络结构将疏水侧链引入到羟乙基纤维素中，使得羟乙基纤维素的吸水溶胀效应降低，获得了良好的溶胀率。

技术特征：

1.一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法，其特征在于，所述邻苯二酚衍生物包括左旋多巴。

3.根据权利要求1所述一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法，其特征在于，所述羟乙基纤维素：甘油：邻苯二酚衍生物的质量比为1：1:0.5～1。

4.根据权利要求1所述一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾，所述碱性催化剂的用量为所述羟乙基纤维素质量的0.1～0.15。

5.根据权利要求1所述一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法，其特征在于，所述脂肪酸包括饱和脂肪酸，所述饱和脂肪酸包括硬脂酸或软脂酸。

6.根据权利要求1所述一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法，其特征在于，所述二元醇包括乙二醇或1,5-戊二醇。

7.根据权利要求1所述一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法，其特征在于，所述脂肪酸的使用量为所述邻苯二酚衍生物质量的1～2倍，所述二元醇的使用量为所述脂肪酸质量的2～4倍。

8.一种通过权利要求1～7任意一项所述的一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂的制备方法制备得到的口腔修复粘结剂。

技术总结本发明公开了一种仿贻贝粘蛋白的口腔修复粘结剂及其制备方法，属于生物粘附材料技术领域。所述制备方法包括以下步骤：羟乙基纤维素与甘油混合并加热至45～50℃，再加入邻苯二酚衍生物与其混合搅拌形成反应体系；向所述反应体系中加入碱性催化剂后，在60～70℃下反应时间2～4h得到混合物；所述混合物经与所述碱性催化剂的等量的盐酸处理后与脂肪酸、二元醇混合，再加入浓盐酸加热回流得到邻苯二酚‑羟乙基纤维素衍生物；所述邻苯二酚‑羟乙基纤维素衍生物与水性丙烯酸固化剂按照质量比3:1混合搅拌得到所述口腔修复粘结剂。本发明通过共价结合将邻苯二酚衍生物的邻苯二酚结构和脂肪酸的疏水侧链结合到羟乙基纤维素上，实现了对羟乙基纤维素的口腔粘结性能的改善。技术研发人员：崔海涛,陈磊,蒋磊,韩丽影,石金秀受保护的技术使用者：合肥贝壳派创新科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29