可用作TAM抑制剂的吡咯并三嗪衍生物的盐的制作方法

本公开提供了n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的盐形式，所述盐形式可用作tam激酶的抑制剂；以及其相关方法和中间物。

背景技术：

1、受体酪氨酸激酶(rtk)是从细胞外环境向细胞质和细胞核传递信号以调控诸如存活、生长、增殖、分化、粘着和移行等细胞事件的细胞表面蛋白。

2、tam亚家族由三种rtk，包括tyro3、axl和mer组成(graham等,2014,naturereviews cancer 14,769-785；linger等,2008,advances in cancer research 100,35-83)。tam激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个iii型纤网蛋白结构域组成的细胞外配体结合结构域。已经鉴定了tam激酶的两种配体，即，生长停滞特异性蛋白6(gas6)和蛋白s(pros1)。gas6可结合至所有三种tam激酶并将其激活，而pros1是mer和tyro3的配体(graham等,2014,nature reviews cancer 14,769-785)。

3、axl(也称为ufo、ark、jtk11和tyro7)最初被鉴定为来自慢性骨髓性白血病患者的dna的转化基因(o'bryan等,1991,mol cell biol 11,5016-5031；graham等,2014,naturereviews cancer 14,769-785；linger等,2008,advances in cancer research 100,35-83)。gas6结合至axl并诱导后续的自磷酸化和axl酪氨酸激酶激活。axl激活若干下游信号传导途径，包括pi3k-akt、raf-mapk、plc-pkc(feneyrolles等,2014,molecular cancertherapeutics 13,2141-2148；linger等,2008,advances in cancer research 100,35-83)。

4、mer(也称为mertk、eyk、ryk、rp38、nyk和tyro12)最初被鉴定为来自成淋巴细胞样表达库的磷酸化蛋白(graham等,1995,oncogene 10,2349-2359；graham等,2014,naturereviews cancer14,769-785；linger等,2008,advances in cancer research 100,35-83)。gas6与pros1两者皆可结合至mer并诱导mer激酶磷酸化和激活(lew等,2014)。如同axl，mer激活也传递下游信号传导途径，包括pi3k-akt和raf-mapk(linger等,2008,advances in cancer research 100,35-83)。

5、tyro3(也称为dtk、sky、rse、brt、tif、etk2)最初通过基于pcr的克隆研究而被鉴定(lai等,neuron 6,691-70,1991；graham等,2014,nature reviews cancer 14,769-785；linger等,2008,advances in cancer research 100,35-83)。两种配体，gas6与pros1，皆可结合至tyro3并将其激活。尽管在tam rtk中很少研究tyro3激活下游的信号传导途径，但看似涉及pi3k-akt与raf-mapk途径两者(linger等,2008,advances in cancer research100,35-83)。发现axl、mer和tyro3在癌细胞中过度表达。

6、因此，需要用于调节tam激酶从而治疗癌症的化合物及其使用方法。

技术实现思路

1、本申请提供了式i化合物的盐：

2、

3、所述式i化合物可用作tam抑制剂。

4、本申请还提供了式i化合物的马来酸盐。

5、本申请还提供了制备式i化合物的盐的方法。本申请提供了式ii化合物的盐：

6、

7、所述式ii化合物可用作tam抑制剂。

8、本申请还提供了式ii化合物的半硫酸盐。

9、本申请还提供了式ii化合物的磷酸盐。

10、本申请还提供了式ii化合物的马来酸盐。

11、本申请还提供了式ii化合物的盐酸盐。

12、本申请还提供了式ii化合物的水杨酸盐。

13、本申请还提供了式ii化合物的甲烷磺酸盐(即，甲磺酸盐)。

14、本申请还提供了式ii化合物的乙烷磺酸盐(即，乙磺酸盐)。

15、本申请还提供了制备式ii化合物的盐的方法。

16、本申请还提供了包含式i化合物的盐和式ii化合物的盐中的任一种的药物组合物。

17、本申请还提供了抑制tam激酶的方法，其中所述方法包括使所述tam激酶与式i化合物的盐和式ii化合物的盐中的任一种接触。

18、本申请还提供了抑制axl和mer激酶的方法，其中所述方法包括使所述axl或mer激酶与式i化合物的盐和式ii化合物的盐中的任一种接触。

19、本申请还提供了治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式i化合物的盐和式ii化合物的盐中的任一种。

技术特征：

1.一种盐，所述盐是n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐。

2.如权利要求1所述的盐，所述盐是1:1化学计量比的n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺与马来酸。

3.如权利要求1所述的盐，所述盐是结晶盐。

4.如权利要求1所述的盐，所述盐是基本上分离的盐。

5.如权利要求1所述的盐，所述盐以在约211℃处具有吸热峰的dsc热分析图为特征。

6.如权利要求1所述的盐，所述盐具有基本上如图2所示的dsc热分析图。

7.如权利要求1所述的盐，所述盐具有基本上如图3所示的tga热分析图。

8.如权利要求1所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°的至少一个xrpd峰。

9.如权利要求1所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°的至少两个xrpd峰。

10.如权利要求1所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°的至少三个xrpd峰。

技术总结本申请提供了N‑(4‑(4‑氨基‑7‑(1‑异丁酰基哌啶‑4‑基)吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑5‑基)苯基)‑1‑异丙基‑2,4‑二氧代‑3‑(吡啶‑2‑基)‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑甲酰胺(I)和N‑(4‑(4‑氨基‑7‑(1‑异丁酰基哌啶‑4‑基)吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑5‑基)苯基)‑1‑异丙基‑2,4‑二氧代‑3‑苯基‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑甲酰胺(II)的盐形式，所述盐形式可用作TAM激酶的抑制剂；以及其相关方法和中间物。技术研发人员：Z·贾,Y·吴,Y·潘,J·周,Q·李受保护的技术使用者：因赛特公司技术研发日：技术公布日：2024/11/14