乳酸菌、用于改善肠道微生物菌种组成的组合物以及该乳酸菌的产品和用途的制作方法

本发明是关于改善肠道微生物菌种组成的，尤指一种包含一新颖乳酸菌及/或其所分泌的胞外泌体的组合物用于改善肠道微生物菌种组成的。

背景技术：

1、肠道微生物的组成及变化与人体健康相关，肠道中分布复杂的神经系统，肠道与脑之间通过肠脑轴(gut-brain axis)互相联系与影响，而肠道微生物会产生代谢物与其它脑神经传导物质(neurotransmitters)，影响肠道细胞及免疫细胞，进而影响宿主肠胃道功能，甚至行为与情绪表现。

2、肠道微生物包含了各种共生微生物，其主要由细菌所组成，大多为绝对厌氧菌(obligate anaerobes)，且主要有四大门类：拟杆菌门(bacteroidetes)、厚壁菌门(firmicutes)、放线菌门(actinobacteria)及变形菌门(proteobacteria)。此外，研究发现拟杆菌门与厚壁菌门的比值会因疾病有所变化，健康人的肠道菌群中含有大量拟杆菌门，而疾病患者的肠道菌群则含有大量厚壁菌门。肥胖(obesity)患者肠道中拟杆菌门菌群大量减少，其中包含多种肠道益生菌的减少，西塔类杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)在肥胖者肠道中数量较低，且与肥胖相关代谢物及激素改变具相关性，鉴定出与疾病关联的关键微生物，并将其作为标靶治疗有高度可行性。同时，肠道微生物具有维持肠道稳定状态与黏膜免疫系统完整性的重要角色，肠道微生物协助维持肠道完整及调节肠道屏障通透性，并且已有证据显示，微生物菌群失调与变化和许多疾病及功能障碍相关，例如：肥胖(obesity)、发炎性肠道疾病(inflammatory bowel disease；ibd)、自闭症(autism)及神经退化性疾病，特定肠道微生物会随着不同程度的疾病而有所改变(liu et al.naturemedicine 2017,23,859-868；hall et al.genome medicine 2017,9,103；finegold etal.anaerobe 2010,16,444-453；scheperjans et al.movement disorders 2015,30,350-358)。

3、目前肠胃道菌相的调控大都是通过直接服用益生菌，通过益生菌的定殖达到增加好菌且抑制坏菌的正向效果，目前也有通过粪菌移植(faecal microbiota transplant,fmt)的方式、将正常菌群移殖到宿主的消化系统中。

4、然而，益生菌普遍存在无法定殖的问题，使得对于菌群的影响有限。并且fmt治疗仍有许多缺点及安全性受非议之处。目前粪菌移植输入的途径主要包括经由上消化道、中消化道以及下消化道；其中经由上消化道的粪菌移植输入是通过口服粪菌，但其缺点是微生物易受胆盐影响，其中经由中消化道的粪菌移植输入则是通过鼻腔管或皮内镜胃管方式操作，其缺点为若操作不当，则可能发生误吸和反流，且微生物也会受胆盐所影响，其中经由下消化道的粪菌移植输入则是通过结肠镜、灌肠、内镜肠道植管术方式进行操作，其缺点为粪菌只能覆盖乙状结肠部位且需多次进行粪菌移植。虽然过去fmt被认为是一安全的治疗方法，然而根据最新临床报告及由美国食品药物管理局通报的例子中发现，一名病患接受了健康提供者的粪菌，然而其粪菌中的大肠杆菌已具有的多重抗药性基因，进而造成fmt接受者死亡。此外，当前的技术仍无法有效评判fmt健康供菌者其菌相中的抗药性基因，故fmt仍具有潜在风险。

5、本案发明人鉴于现今肠胃道菌相调控方式的限制和缺点，且肠道微生物的组成及变化与人体健康以及许多疾病息息相关，所以本案发明人希望能够使用一种纳米大小的球形脂双层膜(lipid bilayer)且内包覆有核酸及蛋白质等成分构造的胞外泌体(extracellular vesicles；ev)，通过其与邻近细菌交互作用，进而能够安全并有效的调控肠道微生物的组成及变化。有鉴于此，本案的发明人乃极力加以研究发明，而终于研发完成本发明的新颖乳酸菌、用于改善肠道微生物菌种组成的组合物及该乳酸菌的产品和用途，达成通过微量微生物分泌的胞外泌体即可达到有效改善肠道健康的功效。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于提供一种乳酸菌和一种用于改善肠道微生物菌种组成的组合物，其中该组合物包含该乳酸菌及/或其所分泌的胞外泌体。此外，该用于改善肠道微生物菌种组成的组合物可经由口来摄取使用。

2、为达成上述目的，本发明提出一种新颖的乳酸菌，其为以寄存编号ncimb 44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcusacidilactici)。

3、进一步，本发明提供一种用于改善肠道微生物菌种组成的组合物，其包含具一有效量的一胞外泌体，其中该胞外泌体为由一乳酸菌所分泌而得者，且该乳酸菌为以寄存编号ncimb 44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcus acidilactici)。

4、上述本发明组合物中的该有效量为浓度至少108颗粒数/毫升(particles/ml)的该胞外泌体，并且所述胞外泌体为选自于由exosome(胞泌体)、microvesicle(微泡)、ectosome(核外粒体)和apoptotic body(凋亡小体)所组成群组之中的任一者。

5、此外，上述本发明组合物具有改善可影响阿兹海默症(alzheimer’s disease,ad)病程的肠道微生物菌种组成的能力。

6、进一步，上述本发明组合物中的所述胞外泌体可影响厚壁菌门(firmicutes)及/或拟杆菌门(bacteroidetes)的生长。

7、同时，所述胞外泌体亦可影响至少一细菌纲的生长，且该细菌纲为选自于由拟杆菌纲(bacteroidia)、梭菌纲(clostridia)和芽孢杆菌纲(bacilli)所组成的群组中的至少一者。

8、并且，所述胞外泌体可影响至少一细菌科的生长，且该细菌科为选自于由乳杆菌科(lactobacillaceae)、桑科菌科(muribaculaceae)、毛螺菌科(lachnospiraceae)、梭菌科(clostridiaceae)、脱硫弧菌科(desulfovibrionaceae)、丹毒丝菌科(erysipelotrichaceae)、伊格尔兹氏菌科(eggerthellaceae)、艾克曼菌科(akkermansiaceae)、瘤胃球菌科(ruminococcaceae)和优杆菌科(eubacteriaceae)所组成的群组中的至少一者。此外，所述胞外泌体亦可影响桑科菌属(muribaculum)及/或毛螺菌属(lachnospira)的生长。

9、进一步，如上所述的本发明组合物，其中所述胞外泌体可促进嗜酸乳杆菌(lactobacillus acidophilus)的生长。

10、在一实施例中，本发明提供一种营养补充物，该营养补充物包含以寄存编号ncimb44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcusacidilactici)。

11、在一实施例中，本发明提供一种食物产品，该食物产品包含以寄存编号ncimb44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcusacidilactici)。

12、在一实施例中，本发明提供一种膳食补充物，该膳食补充物包含以寄存编号ncimb44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcusacidilactici)。

13、在一实施例中，本发明提供一食物添加剂，该食物添加剂包含以寄存编号ncimb44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcusacidilactici)。

14、在一实施例中，本发明提供一医药组合物，该医药组合物包含以寄存编号ncimb44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcusacidilactici)。

15、在一实施例中，本发明提供一饲料，该饲料包含以寄存编号ncimb 44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcusacidilactici)。

16、本发明的另一目的在于提供一种乳酸菌用于制备改善肠道微生物菌种组成的组合物的用途，其中该乳酸菌为以寄存编号ncimb 44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcus acidilactici)。此外，本发明另提供一种新颖乳酸菌及/或其所分泌的胞外泌体用于改善肠道微生物菌种组成的用途，其中该乳酸菌为以寄存编号ncimb 44102寄存于英国国家食品工业和海洋细菌中心(ncimb ltd)的乳酸片球菌(pediococcus acidilactici)。

17、本发明的再一目的是在于提供一种用于改善肠道微生物菌种组成的组合物的应用，该类应用包含食品、饮品、健康食品、添加物、医疗组合物等日常生活易于使用的产品形式，供一般人服用，以达成日常肠道的保健。