一种异色满酮衍生物及其合成方法

本发明涉及一种异色满酮衍生物及其合成方法，属于有机合成。

背景技术：

1、异色满酮结构普遍存在于天然产物及药物分子中，如绣球酚、赭曲霉素a、蜂蜜曲霉素等(rizzacasa,m.a.et al.org.lett.2024,26,1062)。这类化合物具有丰富的生物活性，如抗真菌活性和钾离子通道抑制活性(muller,r.et al.angew.chem.int.ed.2012,51,1256)，可作为丙型肝炎病毒抑制剂(rizzacasa,m.a.et al.org.lett.2024,26,1062)、醛固酮合成酶抑制剂(adams,c.et al.patent wo/2007/117982,2007)等。因此，探索这类化合物的高效合成方法一直是有机合成研究人员的兴趣所在。

2、通过分子内的亲核取代、亲电加成以及氧化偶联构筑环状结构是合成异色满酮的有效方法(xu,m.-h.et al.chem.eur.j.2013,19,865；jiang,x.et al.synopen2018,2,293；wirth,t.etal.synthesis2019,51,276；maddani,r.et al.org.biomol.chem.2023,21,2504)，但底物结构通常较为复杂，涉及多步反应。具有1,3-茚满二酮骨架的化合物则可以经由拜尔-维利格氧化反应转化为异色满酮分子(deepthi,a.etal.j.heterocycl.chem.2019,56,2333；xu,s.et al.j.org.chem.2022,87,6362；liu,j.etal.eur.j.org.chem.2023,26,e202300499；fan,x.et al.chin.j.chem.2024,42,363)。然而，此类反应不适用于对氧化剂敏感的底物，官能团兼容性较差；游离卡宾与邻苯二甲酸酐的[5+1]环化反应为异色满酮衍生物的合成提供了一条温和的路径(warkentin,j.etal.liebigsann.1995,1907；shevchenko,i.et al.eur.j.org.chem.2007,2055)，但已报道的反应仅限于使用较稳定的氧杂或氮杂卡宾作为底物，产物取代模式较为固定，该反应的实用性较差。

3、因此，发展条件温和、原料廉价易得、能够合成具有不同取代模式异色满酮衍生物的方法，仍然是有机合成中一个值得研究并富有挑战性的课题。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种异色满酮衍生物及其合成方法，通过α-酮酸酯与邻苯二甲酸酐或由其衍生的3-亚烷基异苯并呋喃-1(3h)-酮类化合物在磷试剂的促进下反应得到异色满-1-酮或异色满-1,4-二酮衍生物，合成条件温和、原料廉价易得且具有不同取代模式。

2、以邻苯二甲酸酐衍生物与α-酮酸酯的反应为例，本发明的机理为：磷试剂与α-酮酸酯反应，形成kukhtin-ramirez加合物a；作为a的共振式，偶极体b随后亲核进攻邻苯二甲酸酐类化合物，经加成-消除过程形成中间体d；d经由分子内亲核取代反应脱去氧化膦的同时生成异色满酮产物。具体过程如下式所示：

3、

4、异色满酮衍生物是通过邻苯二甲酸酐衍生物(iii)或由其衍生的3-亚烷基异苯并呋喃-1(3h)-酮类化合物(iv)

5、

6、与α-酮酸酯v

7、

8、在磷试剂的促进下反应得到。

9、其反应通式为：

10、

11、上述结构式中r1选自氢、烷基、卤素或烷氧基；r2选自烷基、芳基或杂芳基；r3选自烷基或芳基；r4和r5选自烷基或芳基。

12、本发明提供了一种异色满酮衍生物的合成方法，包括以下合成步骤：

13、将α-酮酸酯及邻苯二甲酸酐或由其衍生的3-亚烷基异苯并呋喃-1(3h)-酮类化合物溶于有机溶剂中，所得反应混合物置于低温下搅拌，随后将稀释的磷试剂在5～15分钟内滴加至上述反应混合物中，α-酮酸酯、邻苯二甲酸酐或3-亚烷基异苯并呋喃-1(3h)-酮类化合物、磷试剂的摩尔投料比为1～2:1:1～1.5，滴加完毕后将反应自然升温至室温，继续搅拌2-3小时，反应完成后旋蒸除去溶剂，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，采用石油醚-乙酸乙酯体积比为6:1～8:1的混合溶液作洗脱液，所得产物计算收率，根据目标化合物不同，收率为36～99％。

14、上述合成方法中，所述有机溶剂包括非极性溶剂或极性溶剂，所述非极性溶剂为甲苯；极性溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的一种，有机溶剂的用量为5-20ml/mmol的α-酮酸酯。

15、上述合成方法中，所述低温采用-78℃～-40℃。

16、上述合成方法中，所述磷试剂为六甲基亚磷酰三胺p(nme2)3。

17、上述合成方法中，磷试剂用有机溶剂稀释后加入反应体系中(所用溶剂与上述有机溶剂相同)；稀释的磷试剂浓度为0.5～1mol/l。

18、本发明的有益效果：

19、(1)本发明所用原料简单易得、稳定性好，操作简单；

20、(2)本发明反应条件温和，易于放大，具有良好的底物普适性和官能团兼容性，可用于天然产物分子的后期修饰；

21、(3)本发明为含异色满酮结构的新型药物分子的设计合成和开发提供了候选化合物。

技术特征：

1.一种异色满酮衍生物，其特征在于：具有如i或ii所示的结构式：

2.一种权利要求1所述的异色满酮衍生物的合成方法，其特征在于：通过邻苯二甲酸酐衍生物iii或由其衍生的3-亚烷基异苯并呋喃-1(3h)-酮类化合物iv

3.根据权利要求2所述的异色满酮衍生物的合成方法，其特征在于包括以下合成步骤：

4.根据权利要求3所述的异色满酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂包括非极性溶剂或极性溶剂，所述非极性溶剂为甲苯；极性溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的一种，有机溶剂的用量为5-20ml/mmol的α-酮酸酯。

5.根据权利要求3所述的异色满酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述低温采用-78℃～-40℃。

6.根据权利要求3所述的异色满酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述磷试剂为六甲基亚磷酰三胺p(nme2)3。

7.根据权利要求6所述的异色满酮衍生物的合成方法，其特征在于：磷试剂用有机溶剂稀释后加入反应体系中；稀释的磷试剂浓度为0.5～1mol/l。

8.根据权利要求7所述的异色满酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂包括非极性溶剂或极性溶剂，所述非极性溶剂为甲苯；极性溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的一种；稀释磷试剂使用的有机溶剂与反应体系中的有机溶剂相同。

技术总结本发明公开了一种异色满酮衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。本发明通过α‑酮酸酯与邻苯二甲酸酐或由其衍生的3‑亚烷基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮类化合物在磷试剂的促进下反应得到异色满‑1‑酮或异色满‑1,4‑二酮衍生物；本发明所用原料简单易得、稳定性好，操作简单；本发明反应条件温和，易于放大，具有良好的底物普适性和官能团兼容性，可用于天然产物分子的后期修饰；本发明为含异色满酮结构的新型药物分子的设计合成和开发提供了候选化合物。技术研发人员：郭宏宇,周荣,刘月飞,刘蓉芳受保护的技术使用者：太原理工大学技术研发日：技术公布日：2024/11/14