一种愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法与应用

本发明属于医药，尤其涉及一种愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、肺纤维化是一种肺部疾病，它以肺组织的损伤和随后过度增生的纤维组织为特征，逐渐导致肺功能丧失。肺纤维化的发生可能与多种因素有关，包括职业暴露（如长期接触粉尘和化学物质）、吸烟、放射治疗、特定药物使用（例如化疗药物和免疫抑制剂）以及结缔组织疾病等。尽管肺纤维化的确切病因和发病机制尚未完全阐明，但普遍认为它涉及肺泡上皮细胞的损伤、异常修复过程、成纤维细胞的激活，以及细胞外基质的异常沉积，这些因素共同促进了肺部结构的破坏和功能的丧失。目前，肺纤维化的治疗主要集中在缓解症状、延缓疾病进展和提高生活质量。现有的抗纤维化药物，如吡非尼酮和尼达尼布，已被证明可以减缓肺功能下降的速度。随着肺纤维化治疗药物需求的增加，中药单体在肺纤维化治疗中的作用和机制研究逐渐受到关注。研究显示，中药单体通过作用于tgfβ/smad通路、nf-κb信号通路、pi3k/akt信号通路等，发挥其抗炎和抗氧化作用，减少细胞外基质的沉积和炎症因子的产生，从而对肺纤维化产生积极的治疗效果。中药单体的多靶点、多通路、多途径作用特点，使其成为当前药物研究的热点，为从中药中开发新的抗肺纤维化药物提供了广阔的前景。

2、杏香兔耳风 ainsliaea fragrans champ .为菊科兔耳风属多年生草本植物。该植物具有清热解毒，消积散结，止咳，止血等功效。

技术实现思路

1、本发明的目的是对杏香兔耳风的化学成分进行深入研究，提供一种愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法与应用，经研究发现本发明的愈创木烷型倍半萜类化合物具有较好的抗肺纤维化作用。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种愈创木烷型倍半萜类化合物，其命名为ainslinine a，其化学结构式如下：

4、。

5、本发明还提供了所述愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，包括以下步骤：

6、（1）取杏香兔耳风全草，加入乙醇溶液提取，得提取液；

7、（2）将提取液浓缩至无醇味，分别加入石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、水萃取，得到各萃取部位；

8、（3）取步骤（2）得到的水萃取部位，用甲醇溶解，经daion hp20大孔吸附树脂分离，依次采用水、30%乙醇水溶液、60%乙醇水溶液、90%乙醇水溶液洗脱，得到相应的馏分；

9、（4）取步骤（3）中30%乙醇水溶液洗脱部位得到的馏分，用甲醇溶解，硅胶（100-200目）干法拌样，上样至已填充好的硅胶（100-200目）柱中，进行柱层析分离，用二氯甲烷-甲醇（体积比100:0、85:1、50:1、25:1、10:1、5:1、0:100）梯度洗脱，并用高效液相色谱检测，合并液相图谱相近的馏分，得15个馏分1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

10、（5）取步骤（4）得到的馏分11用甲醇溶解，利用ods柱分离，用甲醇-水（体积比10:90、30:70、50:50、70:30、90:10）梯度洗脱，得5个馏分a、b、c、d、e；

11、（6）取步骤（5）得到的馏分b用甲醇溶解，使用制备型高效液相色谱分离，以乙腈-0.1%甲酸水溶液（体积比22:78）为流动相，在10 ml/min的流速下进行等度洗脱，保留时间为49 min，得到目标化合物。

12、作为优选，步骤（1）所述的提取方法为冷浸法、渗漉法、微波提取法、超声提取法或回流提取法。更为优选的为回流提取两次，每次提取时间为2小时，提取温度为60-90℃。

13、作为优选，步骤（1）所用的乙醇溶液为体积浓度为5%～95%的乙醇水溶液，更优选为70%乙醇水溶液。提取时乙醇水溶液的加入量为药材体积的3～50倍，更优选的为12倍。

14、作为优选，步骤（4）中，所述30%乙醇水溶液洗脱部位得到的馏分与拌样所用硅胶的质量比为1：2.2。

15、本发明还提供了所述愈创木烷型倍半萜类化合物在制备抗肺纤维化药物中的应用。

16、本发明还提供了一种药物组合物，包括所述愈创木烷型倍半萜类化合物。

17、本发明还提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的所述愈创木烷型倍半萜类化合物以及药学上可接受的载体或辅料。

18、本领域技术人员可将所述化合物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用口服制剂或注射制剂。

19、优选的，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸。

20、优选的，所述注射制剂为注射液或粉针剂。

21、本发明的有益效果为：

22、本发明所述化合物的制备方法操作简单，可以分离获得所述愈创木烷型倍半萜类化合物。

23、实验表明，本发明所述化合物可有效抑制tgf-β诱导的beas-2b细胞的sma、fn1、vim和collal基因表达，具有较好的抗肺纤维化作用，可用于抗肺纤维化类药物的制备。

技术特征：

1.一种愈创木烷型倍半萜类化合物，其特征在于：所述愈创木烷型倍半萜类化合物的化学结构式如下：

2.一种根据权利要求1所述的愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

3. 根据权利要求2所述的愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述大孔吸附树脂为daion hp20树脂。

4.根据权利要求2所述的愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，拌样所用硅胶为100～200目，所述硅胶柱中所用硅胶为100～200目。

5. 根据权利要求2所述的愈创木烷型倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，洗脱流速为10 ml/min。

6.一种如权利要求1所述的愈创木烷型倍半萜类化合物在制备抗肺纤维化药物中的应用。

7.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1所述的愈创木烷型倍半萜类化合物。

8.一种药物制剂，其特征在于：包括治疗有效量的权利要求1所述的愈创木烷型倍半萜类化合物以及药学上可接受的载体或辅料。

9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂或注射制剂。

技术总结本申请属于医药技术领域，公开了一种愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法与应用。取杏香兔耳风进行醇提，分别用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、水萃取，取水萃取部位先经树脂分离，再依次经硅胶柱层析分离、ODS柱和制备型高效液相色谱分离，得目标化合物。本发明所述化合物的制备方法操作简单，可以分离获得所述愈创木烷型倍半萜类化合物。实验表明，本发明所述化合物可有效抑制TGF‑β诱导的BEAS‑2肺纤维化细胞模型中ACTA2、COL1A1、VIM和FN1基因表达，具有抗肺纤维化作用，可用于制备抗肺纤维化药物。技术研发人员：李军茂,冯育林,韩姗,崔玉顺,姚闽,何明珍,赖淼,欧阳辉,李志峰,张武岗,徐贞权受保护的技术使用者：江西中医药大学技术研发日：技术公布日：2024/11/21