抗癌纳米共载药物复合物、其制备方法及应用

本发明涉及生物医学，特别涉及一种抗癌纳米共载药物复合物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、癌症在全球范围内的危害不断加剧，已成为威胁人类身体健康的头号“杀手”。目前，临床中使用最多的治疗方法是手术、化学疗法还有放射疗法。化学疗法会引起一系列急性和慢性器官毒性。由于许多化疗药物及其代谢物通过肾小管上皮细胞排泄，肾脏很容易受化学治疗药物的损伤。因此，化疗药物的使用有时受到其肾毒性副作用的限制。化疗相关的肾脏损伤通常导致癌症治疗不足，因为肾功能障碍需要临床医生减少化疗剂量以避免进一步的肾损伤。肾脏损害还会造成其他不利的并发症，如水和含氮废物滞留，电解质紊乱，免疫力下降等。开发有效的药物载体，减少化疗药物的内在不良反应，提高治疗效果，已成为治疗癌症的关键问题之一。目前，为了增强的通透性和保留效应，药物纳米载体已被开发用于改善药物在肿瘤区域的积聚，所述纳米载体包括聚合物囊泡，胶束，聚合物纳米颗粒，无机纳米颗粒和杂化多孔固体。其中，纳米金属有机框架(mofs)作为具有高载药量的药物纳米载体，其高孔体积，大表面积和在框架内具有可调的孔尺寸而引起了关注。

2、卡培他滨(商品名：希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-fu)的前体药物，能够抑制细胞分裂和干扰rna和蛋白质合成，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗，还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。但其毒副作用大，化学治疗效果相对较差。

3、随着纳米科学技术的快速发展，如今已出现多种肿瘤治疗方式。其中，体外无创或微创治疗因其可控性好、特异性强、毒副作用等优点，被业内非常看好。其中，声动力疗法(sdt)具有组织穿透能力强、操作方便和成本低等优点而被认为是一种有前景的治疗方式。有机声敏剂中的原卟啉广泛应用于声动力疗法中。通过超声波激活使原卟啉产生活性氧自由基，从而有针对性地杀伤肿瘤细胞。为提高原卟啉在癌细胞中的聚集，提高抗癌效果，原卟啉的递送成了一大难题。

4、综合上述情况，研发一种能卡培他滨与原卟啉直接递送至癌细胞中的化合物是很有必要的。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是，针对上述现有技术中的不足，提供一种。

2、为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

3、一种抗癌纳米共载药物复合物，包括以硼酸基团对锆基金属有机骨架材料进行表面化学修饰、并以cu离子和mn离子共掺杂得到的药物载体，所述药物载体负载有原卟啉及卡培他滨，所述药物载体表面修饰有磷脂聚乙二醇2000。

4、作为一种优选方案，所述锆基金属有机骨架材料为uio-66。

5、一种如上所述抗癌纳米共载药物复合物的制备方法，包括以下步骤：

6、s1、制备硼亲和功能化材料：将四氯化锆溶解于溶剂a中，得到溶液b；将氨基对苯二甲酸和羧基苯硼酸溶解于溶剂a中，得到溶液c；将溶液b、溶液c及乙酸混合反应，得到硼亲和功能化材料；

7、s2、制备药物载体：醋酸铜、醋酸锰与s1制备得到的硼亲和功能化材料在溶剂a中混合反应，得到药物载体；

8、s3、制备抗癌纳米共载药物复合物：将原卟啉、卡培他滨、由s2制备得到的药物载体及甲氧基聚乙二醇磷脂在溶剂d中混合反应，得到抗癌纳米共载药物复合物。

9、作为一种优选方案，所述溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺。

10、作为一种优选方案，所述四氯化锆、所述2-氨基对苯二甲酸及4-羧基苯硼酸的质量比为42：55：55。

11、作为一种优选方案，所述醋酸铜、所述醋酸锰及所述硼亲和功能化材料的质量比为1：1：2。

12、作为一种优选方案，所述溶剂d为甲醇。

13、作为一种优选方案，所述原卟啉、所述卡培他滨、所述药物载体及所述甲氧基聚乙二醇磷脂的质量比为：3：10：30：5。

14、一种如上所述制备方法制备得到的所述抗癌纳米共载药物复合物在抗肿瘤方面的应用。

15、本发明所述抗癌纳米共载药物复合物的合成机制为：通过金属配体片段共组装策略制备硼亲和功能化材料，进一步通过铜离子和锰离子共掺杂制备药物载体，并通过“一锅法”负载声敏剂原卟啉、利用药物载体骨架中丰富的硼酸基团实现对化疗药物卡培他滨(cap)的可逆共价结合、并通过其表面修饰磷脂聚乙二醇2000，得到所述抗癌纳米共载药物复合物。

16、本发明所述制备方法制备得到所述抗癌纳米共载药物复合物的治疗机制为：通过磷脂聚乙二醇2000以使抗癌纳米共载药物复合物具有高生物相容性，使抗癌纳米共载药物复合物能在肿瘤区域积累；抗癌纳米共载药物复合物在细胞微环境中能稳定释放原卟啉及卡培他滨，一方面可以通过原卟啉实现声动力疗法，驱使癌细胞凋亡；另一方面通过卡培他滨实现化学治疗，驱使癌细胞凋亡；抗癌纳米共载药物复合物在细胞微环境中释放铜离子及锰离子，通过fenton或fenton-like反应，产生大量的·oh，有效积累ros，进一步诱导lpo产生，引发铁死亡。

17、本发明的有益效果为：本发明所述制备方法原料易得，能够以简单的操作和流程稳定可靠地制成抗癌纳米共载药物复合物；本发明所述制备方法制备得到的抗癌纳米共载药物复合物具有高生物相容性，抗癌纳米共载药物复合物在细胞微环境中能稳定释放原卟啉、卡培他滨、铜离子及锰离子，实现化学动力学-声动力-化疗联合治疗，达到协同治疗的目的。

技术特征：

1.一种抗癌纳米共载药物复合物，其特征在于，包括以硼酸基团对锆基金属有机骨架材料进行表面化学修饰、并以cu离子和mn离子共掺杂得到的药物载体，所述药物载体负载有原卟啉及卡培他滨，所述药物载体表面修饰有磷脂聚乙二醇2000。

2.根据权利要求1所述抗癌纳米共载药物复合物，其特征在于，所述锆基金属有机骨架材料为uio-66。

3.一种如权利要求1-2中任一项所述抗癌纳米共载药物复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述抗癌纳米共载药物复合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求3所述抗癌纳米共载药物复合物的制备方法，其特征在于，所述四氯化锆、所述2-氨基对苯二甲酸及4-羧基苯硼酸的质量比为42：55：55。

6.根据权利要求3所述抗癌纳米共载药物复合物的制备方法，其特征在于，所述醋酸铜、所述醋酸锰及所述硼亲和功能化材料的质量比为1：1：2。

7.根据权利要求3所述抗癌纳米共载药物复合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂d为甲醇。

8.根据权利要求3所述抗癌纳米共载药物复合物的制备方法，其特征在于，所述原卟啉、所述卡培他滨、所述药物载体及所述甲氧基聚乙二醇磷脂的质量比为：3：10：30：5。

9.一种如权利要求3-8中任一项所述制备方法制备得到的所述抗癌纳米共载药物复合物在抗肿瘤方面的应用。

技术总结本发明公开一种抗癌纳米共载药物复合物、其制备方法及应用，所述抗癌纳米共载药物复合物包括以硼酸基团对锆基金属有机骨架材料进行表面化学修饰、并以Cu离子和Mn离子共掺杂得到的药物载体，所述药物载体负载有原卟啉及卡培他滨，所述药物载体表面修饰有磷脂聚乙二醇2000；制备方法包括以下步骤：S1、制备硼亲和功能化材料；S2、制备药物载体；制备抗癌纳米共载药物复合物。以上所述制备方法制备得到的所述抗癌纳米共载药物复合物在抗肿瘤方面的应用。本发明在细胞微环境中能稳定释放原卟啉、卡培他滨、铜离子及锰离子，实现化学动力学‑声动力‑化疗联合治疗。技术研发人员：鲁澄宇,刘建强受保护的技术使用者：广东医科大学技术研发日：技术公布日：2024/12/2