多肽化合物及其应用的制作方法

本发明涉及医药领域，更具体地讲，本发明涉及激动胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体和任选地激动葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)受体及胰高血糖素(gcg)受体的双重或三重激动剂多肽药物及其用于治疗代谢综合征(例如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝)的应用。

背景技术：

1、ⅱ型糖尿病及肥胖症是一类能量代谢紊乱疾病，继续成为许多国家越来越严重的健康问题，并且引发了广泛的相关危险疾病(例如心脑血管疾病、肾脏疾病、血脂异常、肝脏疾病、骨质疏松)。2型糖尿病的特征由胰岛素抵抗产生高血糖，肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，而肥胖和胰岛素抵抗又是非酒精性脂肪肝病(nafld/nash)的两大致病因素。因此，越来越迫切需要寻找安全有效的药物治疗这些代谢紊乱相关疾病。

2、肠促胰素是一类在正常生理状态下进食刺激后从肠道中分泌的物质，能够依赖葡萄糖水平刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素，调节葡萄糖水平内稳态，保护胰岛β-细胞。glp-1和gip是目前发现的两种肠促胰素(glucagon-like peptide-1and glucose-dependentinsulin-releasing polypeptide plasma levels in response tonutrients.digestion1995；56:117-126.)。

3、glp-1由胰高血糖素原基因在肠粘膜l细胞中表达，具有31个氨基酸的多肽，主要作用于glp-1受体(glp-1r)，其刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，保护胰岛β-细胞，具有调节血糖稳态的生理作用，同时能够通过中枢神经系统信号通路抑制摄食和胃排空，增加饱腹感，从而降低体重(glucagon-like peptide-1 7-36:a physiological incretinin man.lancet.1987；2:1300-1304.；glucagon-like peptide-1receptor signalingmodulates beta cell apoptosis.j biol chem.2003；278:471-478.；relation betweengastric emptying of glucose and plasma concentrations of glucagon-likepeptide-1.peptides.1998；19:1049-1053.)。

4、天然的glp-1极易被血浆中普遍存在的二肽基肽酶-iv(dpp-iv)及中性内肽酶(nep)降解，半衰期低于2min。毒蜥外泌肽-4(exendin-4)是从非洲毒蜥蜴唾液腺中提取的glp-1类似物，具有更强的glp-1受体激动效果，相似的glp-1降糖作用。相比于天然glp-1，exendin-4对dpp-4和nep具有更强的抵抗性，其体内半衰期和作用时间也较长。艾塞那肽(exenatide)(商品名为)为第一个开发上市的glp-1类药物，临床显示出较好的糖尿病治疗效果，但其仍存在较大的人免疫原性及一天给药两次的不足。

5、exendin-4的氨基酸序列(seq id no:1)如下：

6、hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2

7、glp-1(7-37)的氨基酸序列(seq id no:2)如下：

8、haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg-oh

9、针对改善glp-1的半衰期及糖尿病治疗效果，市场上已成功开发出多种长效glp-1类似物，例如诺和诺德治疗糖尿病及/或肥胖的利拉鲁肽(商品名及)和索玛鲁肽(商品名)及礼来的度拉鲁肽(商品名)。

10、利拉鲁肽采用c16脂肪酸化学修饰glp-1的20位lys侧链，增加白蛋白结合力，半衰期延长至13-16h。利拉鲁肽氨基酸序列(seq id no:3)如下：

11、haegtftsdvssylegqaak(γglu-棕榈酰基)efiawlvrgrg-oh

12、索玛鲁肽采用非天然氨基酸异氨基丁酸(aib)取代2位的ala，显著提高dpp-iv抗性，同时c18脂肪二酸侧链进一步增强白蛋白结合力，半衰期显著延长至可实现一周给药一次。索玛鲁肽的氨基酸序列(seq id no:4)如下：

13、haibegtftsdvssylegqaak([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γglu-十八烷酸酰基)efiawlvrgrg-oh。

14、gip是42个氨基酸的单链多肽，由小肠粘膜k细胞产生，主要作用于胰岛细胞和脂肪细胞中的gip受体(gipr)。gip葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，增强胰岛β-细胞质量，刺激胰岛素分泌，抑制胃酸分泌，减缓胃蠕动。此外还刺激脂肪组织细胞摄取利用脂肪酸(biologyofincretins:glp-1and gip.gastroenterology.2007；132:2131-2157.)。gip还具有促进成骨细胞分化，抑制成骨细胞凋亡，抑制骨吸收，增加骨矿物质密度的生理作用，起到保护骨的功能(glucose-dependent insulinotropic peptide is an integrative hormonewith osteotropic effects.mol cell endocrinol.2001；177:35-41.；effects ofglucose-dependent insulinotropic peptide on osteoclast function.am j physiol2007；292:e543-e548.)。

15、gip的氨基酸序列(seq id no:5)如下：

16、yaegtfisdysiamdkihqqdfvnwllaqkgkkndwkhnitq

17、gcg是含29个氨基酸的多肽，由胰高血糖素原基因在胰岛α-细胞中表达分泌，作用于主要分布在肝脏和肾脏的胰高血糖素受体(gcg r)，刺激肝糖原分解，升高血糖，激活脂肪酶，促进脂肪分解，同时加强脂肪酸氧化，使酮体生成增多。研究结果表明，gcg对于降低食物摄取、增加脂肪组织能量消耗，降低体脂量有一定的效果(the metabolic actions ofglucagon revisited.nat.rev.endocrinol.2010；6:689-697.；effects of glucagon onlipolysis and ketogenesis in normal and diabetic men.j.clin.invest.1974；53:190-197.)。gcg合适的升高血糖效果能反馈调节胰岛素的作用，降低低血糖事件发生。

18、gcg的氨基酸序列(seq id no:6)如下：

19、hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlmnt

20、肥胖是由于机体能量摄入过多或代谢异常导致体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多的一种状态。脂肪积聚在胰脏上损害胰岛细胞功能，加重糖尿病，聚积在肝脏上则会导致非酒精性脂肪肝病。目前上市的glp-1类似物的优势是降血糖的同时兼具心血管益处及体重管理效果，但是利拉鲁肽及索玛鲁肽的临床最大降体重效果也仅分别为3％及5％左右，且胃肠道副反应(主要是恶心、呕吐、腹泻)较常见。因此，对于越来越广泛的肥胖人群仍然迫切需要体重控制效果更好、获益更广、安全范围更大的治疗药物。

21、根据glp-1、gip和gcg的生理作用，目前多项研究发现，通过多靶点激动整合其中两者或三者的作用，比单药治疗能够实现更好的糖尿病及肥胖控制效果。glp-1/gcg共激动剂比单一的glp-1受体激动剂对减少摄食、降低体重、改善糖耐量及降低甘油三酯的效果更明显，对肥胖小鼠的治疗效果更加显著(glucagon-like peptide1/glucagon receptordual agonism reverses obesity in mice.diabetes.2009；58:2258-2266；a newglucagon and glp-1coagonist eliminates obesity in rodents.nat chembiol.2009；5:749-757.)。印第安纳大学动物研究结果证实，glp-1/gip和glp-1/gip/gcg共激动剂可显著降低高脂饮食诱导的肥胖(dio)小鼠的血糖和体重，治疗效果均显著优于乙酰化glp-1(acyl-glp-1)、乙酰化gip(acyl-gip)及利拉鲁肽。此外，还能降低血浆胆固醇、体脂和肝脏脂肪，改善多种脂质代谢指标，比如甘油三酯、瘦素、脂联素、酮体及fgf-21等(unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents,monkeys,and humans.sci transl med.2013；5:209ra151；a rationally designed monomericpeptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents.natmed.2015；21:27-36.)。

22、仍需要新的双激动或三激动多肽分子，用于预防或治疗代谢异常综合征，并具有改善的稳定性或更低的大规模生产成本。

技术实现思路

1、本发明提供了一种可具有双重激动或三重激动效果的新型多肽化合物。这类多肽可具有显著glp-1r激动活性，而且可同时具有gip r和/或gcg r激动活性，可用于预防或治疗代谢异常综合征，例如降低血糖、体重、脂肪，并具有改善的稳定性。

2、在一个方面，提供了具有如下式ⅰ的化合物或其盐或溶剂合物：

3、r1-his-aib-x3-gly-thr-phe-thr-ser-asp-x10-ser-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20-x21-phe-x23-x24-trp-leu-x27-x28-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-r2(ⅰ)(seq id no:45)

4、其中，

5、r1选自h，ac或pglu；

6、x3选自his，gln；

7、x10选自tyr，leu，lys，cys或ψ；

8、x12选自ile，arg，lys，cys或ψ；

9、x13选自tyr，gln，lys，cys或ψ；

10、x14选自leu，lys，cys或ψ；

11、x15选自asp或glu；

12、x16选自glu，lys，cys或ψ；

13、x17选自arg，ile，gln，glu，lys，cys或ψ；

14、x18选自ala或arg；

15、x19选自ala，val或gln；

16、x20选自gln或arg；

17、x21选自asp或leu；

18、x23选自val或ile；

19、x24选自glu或gln；

20、x27选自leu或lys；

21、x28选自ala或asp；

22、r2为nh2或oh，或其药学上可接受的盐和/或酯；

23、其中，x10，x12，x13，x14，x16，x17中有且仅有一个为ψ，且所述ψ为侧链被具有下述式ⅱ之结构修饰的cys或lys，所述的式ⅱ为：

24、y-z(ⅱ)

25、(i)当ψ为lys时，y选自glu(优选γglu)、aeeac、gaba、gsegsee及其中两者及/或更多者的任意组合，并且其羧基端与lys的侧链的ε-氨基相连，z为-co-(ch2)m-r3，m为6-24之间的整数，r3选自-ch3或-cooh；y优选表示最多10个，或最多5个，或最多4个，或最多3个，或最多2个，或1个选自glu(优选γglu)、aeeac、gaba、gsegsee及其中两者及/或更多者的任意组合的连接基；例如，y可以为γglu，gsegsee，aeeac-aeeac-γglu，γglu-γglu-aeeac-aeeac，γglu-γglu-aeeac-aeeac-γglu，或γglu-gaba-aeeac-γglu；

26、(ii)当ψ为cys时，y为y1-y2，y1选自乙酰基甘氨酰、3-马来酰亚胺基丙酰及其任意组合，y2选自glu(优选γglu)、aeeac及其任意组合，并且其通过乙酰基甘氨酰或3-马来酰亚胺基丙酰与cys侧链巯基连接，z为-nh-(ch2)m-r3，m为6-24之间的整数，r3选自-ch3或-cooh；y1优选表示1个选自乙酰基甘氨酰、3-马来酰亚胺基丙酰及其任意组合的连接基；y2优选表示最多10个，或最多5个，或最多4个，或最多3个，或最多2个，或1个选自glu(优选γglu)、aeeac及其任意组合的连接基；例如，y1可以为3-马来酰亚胺基丙酰；y2可以为γglu或aeeac-aeeac；

27、或与所述氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少99％相似性或同一性的氨基酸序列。

28、在一个方面，提供了具有如下式ⅰb的化合物或其盐或溶剂合物：

29、r1-his-aib-x3-gly-thr-phe-thr-ser-asp-x10-ser-lys-x13-x14-x15-glu-x17-ala-x19-x20-x21-phe-x23-x24-trp-leu-x27-x28-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-r2(ⅰb)(seq id no:46)

30、其中，

31、r1选自h，ac或pglu；

32、x3选自his，gln；

33、x10选自leu，lys，cys或ψ；

34、x13选自tyr或gln；

35、x14选自leu，lys，cys或ψ；

36、x15选自asp或glu；

37、x17选自arg，gln或glu；

38、x19选自ala或val；

39、x20选自gln或arg

40、x21选自asp或leu

41、x23选自val或ile；

42、x24选自glu或gln；

43、x27选自leu或lys

44、x28选自ala或asp；

45、r2为nh2或oh，或其药学上可接受的盐和/或酯；

46、其中，x10，x14中有且仅有一个为ψ，且所述ψ为侧链被具有下述式ⅱ之结构修饰的lys，所述的式ⅱ为：

47、y-z(ⅱ)

48、y选自glu(优选γglu)、aeeac、gaba、gsegsee及其中两者及/或更多者的任意组合，并且其羧基端与lys的侧链的ε-氨基相连，z为-co-(ch2)m-r3，m为6-24之间的整数，r3选自-ch3或-cooh；y优选表示最多10个，或最多5个，或最多4个，或最多3个，或最多2个，或1个选自glu(优选γglu)、aeeac、gaba、gsegsee及其中两者及/或更多者的任意组合的连接基；例如，y可以为γglu，gsegsee，aeeac-aeeac-γglu，γglu-γglu-aeeac-aeeac，γglu-γglu-aeeac-aeeac-γglu，或γglu-gaba-aeeac-γglu

49、或与所述氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少99％相似性或同一性的氨基酸序列。

50、上述具有式ⅰb结构的化合物可以通过化学合成多肽的方式制备得到。

51、在一个方面，提供了具有如下式ⅰc的化合物或其盐或溶剂合物：

52、r1-his-aib-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-tyr-x14-gl u-glu-gln-ala-ala-gln-asp-phe-ile-glu-trp-leu-leu-ala-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-r2(ⅰc)(seq id no:47)

53、其中，

54、r1为h；

55、x14为ψ；

56、r2为nh2或oh，或其药学上可接受的盐和/或酯；

57、其中，x14为ψ，且所述ψ为侧链被具有下述式ⅱ之结构修饰的cys，所述的式ⅱ为：

58、y-z(ⅱ)

59、y为y1-y2，y1选自乙酰基甘氨酰、3-马来酰亚胺基丙酰及其任意组合，y2选自glu(优选γglu)、aeeac及其任意组合，并且其通过乙酰基甘氨酰或3-马来酰亚胺基丙酰与cys侧链巯基连接，z为-nh-(ch2)m-r3，m为6-24之间的整数，r3选自-ch3或-cooh；y1优选表示1个选自乙酰基甘氨酰、3-马来酰亚胺基丙酰及其任意组合的连接基；y2优选表示最多10个，或最多5个，或最多4个，或最多3个，或最多2个，或1个选自glu(优选γglu)、aeeac及其任意组合的连接基；例如，y1可以为3-马来酰亚胺基丙酰；y2可以为γglu或aeeac-aeeac；

60、或与所述氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少99％相似性或同一性的氨基酸序列。

61、上述具有式ⅰc结构的化合物可以通过化学合成多肽的方式制备得到。

62、在一个方面，提供了具有如下式ⅰd的化合物或其盐或溶剂合物：

63、r1-his-aib-x3-gly-thr-phe-thr-ser-asp-x10-ser-x12-x13-x14-glu-x16-x17-x18-x19-gln-asp-phe-x23-glu-trp-leu-leu-x28-gly-gly-pro-se r-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-r2(ⅰd)(seq id no:48)

64、其中，

65、r1为h；

66、x3选自his，gln；

67、x10选自tyr或leu；

68、x12选自ile，arg，或ψ；

69、x13选自tyr，gln，或ψ；

70、x14选自leu，或ψ；

71、x16选自glu，或ψ；

72、x17选自arg，ile，gln，或ψ；

73、x18选自ala或arg；

74、x19选自ala或gln；

75、x23选自val或ile；

76、x28选自ala或asp；

77、r2为nh2或oh，或其药学上可接受的盐和/或酯；

78、其中，x12，x13，x14，x16，x17中有且仅有一个为ψ，且所述ψ为侧链被具有下述式ⅱ之结构修饰的lys，所述的式ⅱ为：

79、y-z(ⅱ)

80、y选自glu(优选γglu)、aeeac、gaba、gsegsee及其中两者及/或更多者的任意组合，并且其羧基端与lys的侧链的ε-氨基相连，z为-co-(ch2)m-r3，m为6-24之间的整数，r3选自-ch3或-cooh；y优选表示最多10个，或最多5个，或最多4个，或最多3个，或最多2个，或1个选自glu(优选γglu)、aeeac、gaba、gsegsee及其中两者及/或更多者的任意组合的连接基；例如，y可以为γglu，gsegsee，aeeac-aeeac-γglu，γglu-γglu-aeeac-aeeac，γglu-γglu-aeeac-aeeac-γglu，或γglu-gaba-aeeac-γglu；

81、或与所述氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少99％相似性或同一性的氨基酸序列。

82、上述具有式ⅰd结构的化合物可以通过化学合成多肽或者生物半合成的方式制备得到。

83、所述的生物半合成，是指采用类似专利cn201510459093、us9732137披露的类似制造索玛鲁肽(seq id no:4)的方法。

84、该方法特点为：首先利用酵母或者大肠杆菌发酵表达得到索玛鲁肽序列中的部分肽段tftsdvssylegqaakefiawlvrgrg-oh；再利用脂肪酸活化酯与肽段中k的侧链nh2酰化反应，得到肽段tftsdvssylegqaak([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γe-十八烷酸酰基)efiawlvrgrg-oh；最后，再用n端突出端boc-his(boc)-aib-glu(o-tbu)-gly-osuc与上述肽段的α-nh2酰化反应，并脱去boc保护基，得到索玛鲁肽。该法克服了化学合成法的繁琐步骤，充分利用了生物发酵表达的优势，有利于生产成本下降和大规模工业化生产。

85、上述技术方法的实现，有赖于多肽序列的两个特点：1.序列中除了被脂肪酸修饰的特定位点lys外无其他位点的lys。如果有多余位点的lys，那么就无法保证脂肪酸特异性地连接在所需修饰lys位点上；2.序列中除了2位的非天然氨基酸aib外，5位之后无其他非天然氨基酸。否则酵母或大肠杆菌等生物细胞将无法表达具有非天然氨基酸的肽段。

86、由于上述式ⅰd符合上述两个特点，故可以采用类似的生物半合成方式制备。

87、在一个方面，提供了具有下列通式ⅰe的化合物或其盐或溶剂合物：

88、r1-his-aib-x3-gly-thr-phe-thr-ser-asp-x10-ser-x12-x13-x14-glu-x16-x17-x18-x19-gln-asp-phe-x23-glu-trp-leu-leu-x28-gly-gly-pro-se r-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-r2(ⅰe)(seq id no:49)

89、其中，

90、r1为h；

91、x3选自his，gln；

92、x10选自tyr或leu；

93、x12选自ile，arg，lys，cys或ψ；

94、x13选自tyr，gln，lys，cys或ψ；

95、x14选自leu，lys，cys或ψ；

96、x16选自glu，lys，cys或ψ；

97、x17选自arg，ile，gln，lys，cys或ψ；

98、x18选自ala或arg；

99、x19选自ala或gln；

100、x23选自val或ile；

101、x28选自ala或asp；

102、r2为nh2或oh，或其药学上可接受的盐和/或酯；

103、其中，x12，x13，x14，x16，x17中有且仅有一个为ψ，且所述ψ为侧链被具有下述式ⅱ之结构修饰的lys，所述的式ⅱ为：

104、y-z(ⅱ)

105、y选自glu(优选γglu)、aeeac、gaba、gsegsee及其中两者及/或更多者的任意组合，并且其羧基端与lys的侧链的ε-氨基相连，z为-co-(ch2)m-r3，m为6-24之间的整数，r3选自-ch3或-cooh；y优选表示最多10个，或最多5个，或最多4个，或最多3个，或最多2个，或1个选自glu(优选γglu)、aeeac、gaba、gsegsee及其中两者及/或更多者的任意组合的连接基；例如，y可以为γglu，gsegsee，aeeac-aeeac-γglu，γglu-γglu-aeeac-aeeac，γglu-γglu-aeeac-aeeac-γglu，或γglu-gaba-aeeac-γglu；

106、或与所述氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少99％相似性或同一性的氨基酸序列。

107、在一个方面，上述式ⅱ结构如下：

108、当ψ为侧链被式ⅱ之结构修饰之lys时，所述的式ⅱ结构可以选自(下列结构中的术语“r”意在表示肽主链处与式ⅱ的连接位点，也即lys侧链的ε-氨基)：

109、γglu-co(ch2)14ch3：

110、

111、aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16ch3：

112、

113、γglu-co(ch2)16cooh：

114、

115、aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh：

116、

117、aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)18cooh：

118、

119、gaba-gaba-aeeac-γglu-co(ch2)16 cooh：

120、

121、γglu-gaba-aeeac-γglu-co(ch2)16 cooh：

122、

123、γglu-γglu-aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh：

124、

125、γglu-γglu-aeeac-aeeac-co(ch2)16cooh：

126、

127、gsegsee-co(ch2)16cooh：

128、

129、当ψ为侧链被式ⅱ之结构修饰之cys时，所述的式ⅱ结构可以选自(下列结构中的术语“r”意在表示肽主链处与式ⅱ的连接位点，也即cys侧链的巯基)：

130、乙酰基甘氨酰-γglu-nh(ch2)15ch3：

131、

132、3-马来酰亚胺基丙酰-γglu-nh(ch2)15ch3：

133、

134、3-马来酰亚胺基丙酰-aeeac-aeeac-nh(ch2)15ch3：

135、

136、在一个方面，所述化合物选自：

137、化合物1(seq id no:7)：

138、h-aib-qgtftsdk(γglu-co(ch2)14ch3)skyleeqaaqdfiew llaggpssgappps-nh2

139、化合物2(seq id no:8)：

140、h-aib-qgtftsdlskyk(γglu-co(ch2)14ch3)eeqaaqdfiew llaggpssgappps-nh2

141、化合物3(seq id no:9)：

142、n-焦谷氨酰-h-aib-qgtftsdk(γglu-co(ch2)14ch3)skylderaaqdfvqwlldggpssgappps-nh2

143、化合物4(seq id no:10)：

144、ac-h-aib-qgtftsdk(γglu-co(ch2)14ch3)skylderaaqdfv qwlldggpssgappps-nh2

145、化合物5(seq id no:11)：

146、h-aib-qgtftsdk(γglu-co(ch2)14ch3)skyleeeavrlfiewl kaggpssgappps-nh2

147、化合物6(seq id no:12)：

148、h-aib-hgtftsdlskqk(γglu-co(ch2)14ch3)deraaqdfvqw lldggpssgappps-nh2

149、化合物7(seq id no:13)：

150、h-aib-qgtftsdlskyc(3-马来酰亚胺基丙酰-γglu-nh(ch2)15ch3)eeqaaqdfiewllaggpssgappps-nh2

151、化合物8(seq id no:14)：

152、h-aib-qgtftsdlskyc(3-马来酰亚胺基丙酰-aeeac-aeeac-nh(ch2)15ch3)eeqaaqdfiewllaggpssgappp s-nh2

153、化合物9(seq id no:15)：

154、h-aib-qgtftsdlsryk(γglu-co(ch2)14ch3)eeqaaqdfiewl laggpssgappps-nh2

155、化合物10(seq id no:16)：

156、h-aib-hgtftsdlsiqk(γglu-co(ch2)14ch3)eeraaqdfiewl ldggpssgappps-nh2

157、化合物11(seq id no:17)：

158、h-aib-hgtftsdlsiqk(γglu-co(ch2)14ch3)eeqaaqdfiewl ldggpssgappps-nh2

159、化合物12(seq id no:18)：

160、h-aib-qgtftsdlsiqk(γglu-co(ch2)14ch3)eeqaaqdfiewlldggpssgappps-nh2

161、化合物13(seq id no:19)：

162、h-aib-hgtftsdlsiyk(γglu-co(ch2)14ch3)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

163、化合物14(seq id no:20)：

164、h-aib-hgtftsdysiqk(γglu-co(ch2)14ch3)eeiaaqdfiewlldggpssgappps-nh2

165、化合物15(seq id no:21)：

166、h-aib-hgtftsdlsiqk(γglu-co(ch2)14ch3)eeiaqqdfiewlldggpssgappps-nh2

167、化合物16(seq id no:22)：

168、h-aib-hgtftsdlsk(γglu-co(ch2)14ch3)yleeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

169、化合物17(seq id no:23)：

170、h-aib-hgtftsdlsik(γglu-co(ch2)14ch3)leeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

171、化合物18(seq id no:24)：

172、h-aib-hgtftsdlsiylek(γglu-co(ch2)14ch3)raqqdfiewlldggpssgappps-nh2

173、化合物19(seq id no:25)：

174、h-aib-hgtftsdlsiyleek(γglu-co(ch2)14ch3)aqqdfiewlldggpssgappps-nh2

175、化合物20(seq id no:26)：

176、h-aib-hgtftsdlsiyk(aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16ch3)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

177、化合物21(seq id no:27)：

178、h-aib-hgtftsdlsiqk(aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh)eeraaqdfiewlldggpssgappps-nh2

179、化合物22(seq id no:28)：

180、h-aib-hgtftsdlsiyk(γglu-γglu-aeeac-aeeac-co(ch2)16cooh)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

181、化合物23(seq id no:29)：

182、h-aib-hgtftsdysiqk(aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh)eeiaaqdfvewllaggpssgappps-nh2

183、化合物24(seq id no:30)：

184、h-aib-hgtftsdlsiyk(aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

185、化合物25(seq id no:31)：

186、h-aib-qgtftsdysiqk(aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh)eerraqdfiewlldggpssgappps-nh2

187、化合物26(seq id no:32)：

188、h-aib-hgtftsdlsiyk(γglu-co(ch2)16cooh)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

189、化合物27(seq id no.33)：

190、h-aib-hgtftsdlsiyk(gsegsee-co(ch2)16cooh)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

191、化合物28(seq id no.34)：

192、h-aib-hgtftsdlsiyk(γglu-γglu-aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

193、化合物29(seq id no.35)：

194、h-aib-hgtftsdlsiyk(γglu-gaba-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2

195、化合物30(seq id no:36)：

196、h-aib-hgtftsdlsiyk(γglu-co(ch2)14ch3)eeraqqdfiewlldggpssgappps-oh

197、化合物31(seq id no:37)：

198、h-aib-hgtftsdysiqk(γglu-co(ch2)14ch3)eeiaaqdfiewlldggpssgappps-oh

199、化合物32(seq id no:38)：

200、h-aib-hgtftsdlsiqk(aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)16cooh)eeraaqdfiewlldggpssgappps-oh

201、化合物33(seq id no:39)：

202、h-aib-hgtftsdlsiqk(aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)18cooh)eeraaqdfiewlldggpssgappps-nh2

203、化合物34(seq id no:40)：

204、h-aib-hgtftsdlsiyk(aeeac-aeeac-γglu-co(ch2)18cooh)eeraqqdfiewlldggpssgappps-nh2。

205、在一个方面，提供了一种药物组合物，包括有效量的前述任一方面所述化合物或其盐或溶剂合物，和药学上可接受的辅料、稀释剂、载剂或赋形剂。

206、在一个方面，所述药物组合物为注射剂或冻干粉、片剂、丸剂、锭剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂或糖浆剂；或者所述药物组合物为微囊、微球、纳米粒或脂质体形式。

207、在一个方面，所述药物组合物用于口服给药、吸入给药或肠胃外给药，所述肠胃外给药选自腹膜内、肌内、动脉内、静脉内、皮下或皮内注射给药。

208、在一个方面，所述药物组合物以至少一天给药一次，一周给药一次，或一个月给药一次的频率给药。

209、在一个方面，提供了前述任一方面所述的化合物或其盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用作glp-1受体激动剂、gip受体激动剂或gcg受体激动剂中的一种、两种或三种。

210、在一个方面，提供了前述任一方面所述的化合物或其盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗代谢异常综合征，所述代谢异常综合征选自高血糖症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受性不良、ⅱ型糖尿病、肥胖症或非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎(nafld/nash)、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、血脂异常、骨质疏松；或神经退行性疾病，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默症或帕金森综合征。

211、在一个方面，提供了激动glp-1受体、gip受体或gcg受体中的一种、两种或三种的方法，包括给予有需要的个体有效量的本发明所述的化合物或其盐或溶剂合物。

212、在一个方面，提供了预防或治疗选自以下的疾病的方法：代谢异常综合征，所述代谢异常综合征选自高血糖症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受性不良、ⅱ型糖尿病、肥胖症或非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎(nafld/nash)、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、血脂异常、骨质疏松；或神经退行性疾病，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默症或帕金森综合征，包括给予有需要的个体有效量的本发明所述的化合物或其盐或溶剂合物。

213、本发明化合物可为双激动或三激动多肽分子，可用于预防或治疗代谢异常综合征，并具有改善的稳定性。