用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的方法及中间物与流程

本发明是关于用于制备适用作可溶性鸟苷酸环化(sgc)的化合物的方法及中间物。该等方法以高纯度及高产量产生式i的稳定3-(2-嘧啶基)吡唑。此等方法具有涉及适合于放大以用于大规模生产的温和反应条件的额外优点。式i先前技术sgc为用于活体内的no的初级受体。sgc可经由no依赖性及no独立性机制活化。回应于此活化，sgc将鸟苷-5'-三磷酸盐(gtp)转化成第二信使cgmp。增加的量的cgmp又调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(pde)及离子通道的下游效应物的活性。在体内，no借由各种氧化氮合成酶(nos)及借由无机硝酸盐的循序还原由精胺酸及氧合成。实验及临床迹象指示，no浓度降低、no生物可用性降低及/或对内源性产生的no的反应降低促成疾病的发展。sgc刺激剂是sgc酶的no独立性的血红素依赖性调节剂且显示出利用no的强协同酶活化。其与no独立性的血红素独立性sgc活化剂有明显区别。需要开发新颖的sgc刺激剂，是因为以no独立性方式刺激sgc的化合物提供相当大的优于以异常no路径为目标的其他当前替代疗法的优点。因此，亦需要开发适合于大规模生产以用于合成此等新的sgc刺激剂的有效方法。需要高效且适合于大规模生产的方法，其以高纯度及高产量提供稳定sgc刺激剂。

背景技术：

技术实现思路

1、本文描述用于制备式i化合物的方法。

2、

3、在一个态样中，式i化合物及其医药学上可接受的盐为适用于治疗疾病或病症的sgc刺激剂，其受益于sgc刺激或氧化氮(no)及/或环单磷酸鸟苷(cgmp)的浓度的增加。在另一态样中，式i化合物为适用于制备该等sgc刺激剂的中间物。

4、对于式i化合物，以下定义适用：

5、r1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由n、s或o组成的群的环原子；

6、r2为苯基或6员杂芳基，其视情况经r5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；

7、r4为氯、-ome或-nr6r7；

8、各r5独立地为甲基、甲氧基或卤素；

9、r6为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；

10、r7为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；及

11、各r8独立地为-oh、c1-3卤烷基、卤素或-c(o)nh2。

12、在第一实施例中，式i化合物为式ii化合物。在第二实施例中，式i化合物为式iii化合物。在第三实施例中，式i化合物为式iv化合物。在第四实施例中，式i化合物为式v化合物。在第五实施例中，式i化合物为式vi化合物。在第六实施例中，式i化合物为式vii化合物。在第七实施例中，式i化合物为化合物ia。在第八实施例中，式i化合物为式ib化合物。在第九实施例中，式i化合物为式ic化合物。在第十实施例中，式i化合物为式id化合物。在第十一实施例中，式i化合物为化合物(9)。在第十二实施例中，式i化合物为化合物(9')。

13、

14、

15、在第1个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式(4)化合物的方法：

16、

17、其包含以下步骤：

18、i)使式(1)的酰胺：

19、

20、与式(2)的嘧啶化合物：

21、

22、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

23、及

24、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如盐酸盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物，其中：

25、r1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由n、s或o组成的群的环原子。

26、在第2个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式ii化合物的方法：

27、

28、其包含以下步骤：

29、i)使式(1)的酰胺：

30、

31、与式(2)的嘧啶化合物：

32、

33、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

34、

35、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：

36、及

37、iii)视情况在碱的存在下用式r2-ch2-nh-nh2的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4)化合物，以形成式ii化合物，其中：

38、r1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由n、s或o组成的群的环原子；及

39、r2为苯基或6员杂芳基，其视情况经r5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及

40、各r5独立地为甲基、甲氧基或卤素。

41、在第3个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式ii化合物的方法：

42、

43、其包含以下步骤：

44、i)使式(1)的酰胺：

45、

46、与式(2)的嘧啶化合物：

47、

48、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

49、

50、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：

51、

52、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：

53、及

54、iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式ii化合物

55、r2-ch2-x

56、(22)；

57、其中：

58、r1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由n、s或o组成的群的环原子；及

59、r2为苯基或6员杂芳基，其视情况经r5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；

60、各r5独立地为甲基、甲氧基或卤素；及

61、x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

62、在第4个特定实施例中，本发明提供一种用于制备化合物(9)的方法：

63、

64、其包含以下步骤：

65、i)使式(1)的酰胺：

66、

67、与式(2)的嘧啶化合物：

68、

69、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

70、

71、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：

72、

73、iii)视情况在碱的存在下用式r2-ch2-nh-nh2的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4)化合物，以形成式ii化合物；

74、

75、iv)对式ii化合物去甲基化以形成醇化合物(9)；其中

76、r1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由n、s或o组成的群的环原子；及

77、r2为苯基或6员杂芳基，其视情况经r5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及

78、各r5独立地为甲基、甲氧基或卤素。

79、在第5个特定实施例中，本发明提供一种用于制备化合物(9)的方法：

80、

81、其包含以下步骤：

82、i)使式(1)的酰胺：

83、

84、与式(2)的嘧啶化合物：

85、

86、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

87、

88、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：

89、

90、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：

91、

92、iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式ii化合物

93、

94、      及

95、iv)对式ii化合物去甲基化以形成醇化合物(9)；其中：

96、r1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由n、s或o组成的群的环原子；及

97、r2为苯基或6员杂芳基，其视情况经r5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；

98、各r5独立地为甲基、甲氧基或卤素；及

99、x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

100、在第6个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式iii化合物的方法：

101、

102、其包含以下步骤：

103、i)使式(1)的酰胺：

104、

105、与式(2)的嘧啶化合物：

106、

107、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

108、

109、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：

110、

111、iii)视情况在碱的存在下用式r2-ch2-nh-nh2的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4)化合物，以形成式ii化合物：

112、

113、iv)对式ii化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：

114、及

115、v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式iii化合物，其中r1及r2是如上文针对式ii所描述。

116、在第7个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式iii化合物的方法：

117、

118、其包含以下步骤：

119、i)使式(1)的酰胺：

120、

121、与式(2)的嘧啶化合物：

122、

123、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

124、

125、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：

126、

127、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：

128、

129、iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式ii化合物

130、

131、iv)对式ii化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：

132、及

133、v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式iii化合物，其中r1及r2是如上文针对式ii所描述；及

134、x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。

135、在第8个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式iv化合物的方法：

136、

137、其包含以下步骤：

138、i)使式(1)的酰胺：

139、

140、与式(2)的嘧啶化合物：

141、

142、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

143、

144、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：

145、

146、iii)视情况在碱的存在下用式r2-ch2-nh-nh2的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4)化合物，以形成式ii化合物：

147、

148、iv)对式ii化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：

149、

150、v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式iii化合物:

151、

152、vi)使式(10)的胺化合物：

153、

154、视情况在碱的存在下与式iii化合物反应，得到式iv化合物，其中：

155、r1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由n、s或o组成的群的环原子；

156、r2为苯基或6员杂芳基，其视情况经r5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；

157、各r5独立地为甲基、甲氧基或卤素；

158、r6为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；

159、r7为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；及

160、各r8独立地为-oh、c1-3卤烷基、卤素或-c(o)nh2。

161、在第9个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式iv化合物的方法：

162、

163、其包含以下步骤：

164、i)使式(1)的酰胺：

165、

166、与式(2)的嘧啶化合物：

167、

168、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

169、

170、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：

171、

172、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：

173、

174、iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式ii化合物：

175、

176、iv)对式ii化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：

177、

178、v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式iii化合物：

179、

180、vi)使式(10)的胺化合物：

181、

182、视情况在碱的存在下与式iii化合物反应，得到式iv化合物，其中：

183、r1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由n、s或o组成的群的环原子；

184、r2为苯基或6员杂芳基，其视情况经r5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；

185、各r5独立地为甲基、甲氧基或卤素；

186、x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

187、r6为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；

188、r7为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；及

189、各r8独立地为-oh、c1-3卤烷基、卤素或-c(o)nh2。

190、在第10个特定实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个及第9个特定实施例中所描述的方法，式(2)化合物是借由包含以下步骤的方法制备：

191、a)使式(5)的二溴嘧啶化合物：

192、

193、与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：

194、

195、b)在碱及pd催化剂的存在下，视情况在cu(i)催化剂的存在下使式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中偶合，以形成式(7)的化合物：

196、及

197、c)将式(7)的化合物去硅烷化，以形成式(2)的嘧啶化合物。

198、在第11个特定实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个及第10个特定实施例中所描述的方法，式(1)化合物是借由以下制备：使式(8)的羧酸

199、

200、在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与n,o-二甲基羟胺或其盐(例如盐酸盐)反应，以形成式(1)的酰胺。

201、在第12个实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个及第11个特定实施例中所描述的方法的步骤i)及ii)，该方法包含使式(1)的酰胺与式(2)的嘧啶化合物的反应产物与包含n,o-二甲基羟胺或其盐及酸的溶液接触，以形成式(4)的化合物。在一个实施例中，酸为酸的水溶液。更具体言之，酸为盐酸。在另一实施例中，酸为无水酸。更具体言之，酸为冰醋酸。

202、在某些实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，r1为5员杂芳环。在其他实施例中，r1为含有至多2个选自由n及o组成的群的环杂原子的5员杂芳环。

203、在某些实施例中，对于第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，r2为视情况经r5的至多两个个例取代的苯基。在一些实施例中，r2为视情况经r5的一个个例取代的苯基。在一些实施例中，r2由式表示。在一些实施例中，r2为6员杂芳基，其视情况经r5的至多两个个例取代；且其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子。

204、在某些实施例中，对于第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，各r5独立地为甲基或卤素。在一些实施例中，各r5独立地为卤素。在其他实施例中，各r5为氟。

205、在某些实施例中，对于第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，r6为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-2烷基。在一些实施例中，r6为氢。

206、在某些实施例中，对于第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，r7为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-2烷基。在一些实施例中，r7为经r8的3个个例取代的c1-2烷基。

207、在某些实施例中，对于第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，各r8独立地为-oh、三氟甲基或-c(o)nh2。

208、在某些实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，变数的定义描述于下：

209、r1为含有至多2个选自由n及o组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环；

210、r2为视情况经r5的一或两个个例取代的苯基；

211、各r5为氟；

212、r6为氢；

213、r7为经r8的3个个例取代的c1-2烷基；及

214、各r8独立地为-oh、三氟甲基或-c(o)nh2。

215、在某些实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，变数的定义描述于下：

216、r1为含有至多2个选自由n及o组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环；

217、r2由式呈现；

218、各r5为氟；

219、r6为氢；

220、r7为经r8的3个个例取代的c1-2烷基；及

221、各r8独立地为-oh、三氟甲基或-c(o)nh2。

222、在第13个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式(4')的化合物的方法：

223、

224、其包含以下步骤：

225、使式(1')的酰胺：

226、

227、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

228、及

229、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物。

230、在第14个特定实施例中，本发明提供一种制备式v化合物的方法：

231、

232、其包含以下步骤：

233、使式(1')的酰胺：

234、

235、与式(2)的嘧啶化合物：

236、

237、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

238、

239、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

240、

241、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物。

242、在第15个特定实施例中，本发明提供一种制备式v化合物的方法：

243、

244、其包含以下步骤：

245、使式(1')的酰胺：

246、

247、与式(2)的嘧啶化合物：

248、

249、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

250、

251、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

252、

253、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

254、及

255、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

256、

257、其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

258、在第16个特定实施例中，本发明提供一种用于制备化合物(9')的方法：

259、

260、其包含以下步骤：

261、使式(1')的酰胺：

262、

263、与式(2)的嘧啶化合物：

264、

265、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：

266、

267、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

268、

269、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

270、

271、iv)对式v化合物去甲基化以形成醇化合物(9')。

272、在第17个特定实施例中，本发明提供一种用于制备化合物(9')的方法：

273、

274、其包含以下步骤：

275、使式(1')的酰胺：

276、

277、与式(2)的嘧啶化合物：

278、

279、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

280、

281、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

282、

283、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

284、

285、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

286、

287、iv)对式v化合物去甲基化以形成醇化合物(9')，其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

288、在第18个特定实施例中，本发明提供一种制备式vi化合物的方法：

289、

290、其包含以下步骤：

291、使式(1')的酰胺：

292、

293、与式(2)的嘧啶化合物：

294、

295、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

296、

297、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

298、

299、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

300、

301、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

302、及

303、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物。

304、在第19个特定实施例中，本发明提供一种制备式vi化合物的方法：

305、

306、其包含以下步骤：

307、使式(1')的酰胺：

308、

309、与式(2)的嘧啶化合物：

310、

311、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

312、

313、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

314、

315、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)的化合物，以形成式(24)的化合物：

316、

317、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物。

318、

319、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

320、及

321、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物，其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

322、在第20个特定实施例中，本发明提供一种制备式vii化合物的方法：

323、

324、其包含以下步骤：

325、使式(1')的酰胺：

326、

327、与式(2)的嘧啶化合物：

328、

329、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

330、

331、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

332、

333、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

334、

335、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

336、

337、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

338、

339、vi)使式(10)的胺化合物：

340、

341、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式vii化合物，其中：

342、r6为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；

343、r7为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；及

344、各r8独立地为-oh、c1-3卤烷基、卤素或-c(o)nh2。

345、在第21个特定实施例中，本发明提供一种制备式vii化合物的方法：

346、

347、其包含以下步骤：

348、使式(1')的酰胺：

349、

350、与式(2)的嘧啶化合物：

351、

352、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

353、

354、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

355、

356、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

357、及

358、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

359、

360、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

361、

362、v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式vi化合物：

363、

364、vi)使式(10)的胺化合物：

365、

366、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式vii化合物，其中：

367、x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基；

368、r6为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；

369、r7为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-4烷基；及

370、各r8独立地为-oh、c1-3卤烷基、卤素或-c(o)nh2。在更特定实施例中，x为-br。

371、在第22个特定实施例中，对于第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个及第21个特定实施例的方法，式(2)化合物是借由包含以下步骤的方法制备：

372、使式(5)的二溴嘧啶化合物：

373、

374、与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：

375、

376、b)使式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中在碱及pd催化剂的存在下，视情况在cu(i)催化剂的存在下偶合，以形成式(7)的化合物：

377、及

378、c)将式(7)的化合物去硅烷化，以形成式(2)的嘧啶化合物。

379、在第23个特定实施例中，对于第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个及第22个特定实施例的方法，式(1')化合物是借由以下来制备：使式(8')的羧酸

380、

381、在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)反应，以形成式(1')的酰胺。

382、在某些实施例中，对于第20个、第21个、第22个或第23个特定实施例的方法，r6为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-2烷基。在一些实施例中，r6为氢。

383、在某些实施例中，对于第20个、第21个、第22个或第23个特定实施例的方法，r7为氢或经r8的0至3个个例取代的c1-2烷基。在一些实施例中，r7为经r8的3个个例取代的c1-2烷基。

384、在某些实施例中，对于第20个、第21个、第22个或第23个特定实施例的方法，r8独立地为-oh、三氟甲基或-c(o)nh2。

385、在某些实施例中，对于第20个、第21个、第22个或第23个特定实施例的方法，r6为氢；r7为经r8的3个个例取代的c1-2烷基且各r8独立地为-oh、三氟甲基或-c(o)nh2。

386、在第24个特定实施例中，本发明提供一种制备式ia化合物的方法：

387、

388、    

389、其包含以下步骤：

390、使式(1')的酰胺：

391、

392、与式(2)的嘧啶化合物：

393、

394、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

395、

396、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

397、

398、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

399、

400、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

401、

402、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

403、

404、vi)使式(17)的胺：

405、

406、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式ia化合物。

407、在第25个特定实施例中，本发明提供一种制备式ia化合物的方法：

408、

409、其包含以下步骤：

410、使式(1')的酰胺：:

411、

412、与式(2)的嘧啶化合物：

413、

414、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

415、及

416、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

417、

418、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

419、

420、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

421、

422、iv)使式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

423、

424、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

425、

426、vi)使式(17)的胺：

427、

428、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式ia化合物，其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

429、在一个实施例中，第24个及第25个特定实施例的方法进一步包含式ia化合物的再结晶。在一个实施例中，该方法进一步包含式ia化合物在甲醇与水的混合物中的再结晶。在一个实施例中，再结晶包含以下步骤：a')在30℃与65℃之间的温度将式ia化合物溶解于甲醇中以获得式ia化合物的甲醇溶液；b')过滤来自步骤a')的式ia化合物的甲醇溶液，以形成经过滤的式ia化合物的甲醇溶液；c')在50℃与60℃之间的温度将水添加至经过滤的式ia化合物的甲醇溶液，得到浆料；d')冷却步骤c')的浆料，得到经再结晶的式ia化合物；及e')过滤及干燥经再结晶的式ia化合物。

430、在第26个特定实施例中，本发明提供一种制备式ib化合物的方法：

431、

432、其包含以下步骤：

433、使式(1')的酰胺：

434、

435、与式(2)的嘧啶化合物：

436、

437、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

438、

439、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

440、

441、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

442、

443、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

444、

445、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

446、

447、vi)使式(13)的胺：

448、

449、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式ib化合物。

450、在第27个特定实施例中，本发明提供一种制备式ib化合物的方法：

451、

452、其包含以下步骤：

453、使式(1')的酰胺：

454、

455、与式(2)的嘧啶化合物：

456、

457、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

458、

459、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

460、

461、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

462、

463、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

464、

465、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

466、

467、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

468、

469、vi)使式(13)的胺：

470、

471、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式ib化合物，其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

472、在第28个特定实施例中，本发明提供一种制备式ic化合物的方法：

473、

474、其包含以下步骤：

475、使式(1')的酰胺：

476、

477、与式(2)的嘧啶化合物：

478、

479、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

480、

481、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

482、

483、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

484、

485、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

486、

487、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

488、

489、vi)使式(19a)的胺或其式(19)的hcl盐：

490、

491、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式ic化合物。

492、在第29个特定实施例中，本发明提供一种制备式ic化合物的方法：

493、

494、其包含以下步骤：

495、使式(1')的酰胺：

496、

497、与式(2)的嘧啶化合物：

498、

499、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

500、

501、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

502、

503、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

504、

505、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

506、

507、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

508、

509、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

510、

511、vi)使式(19a)的胺或其式(19)的hcl盐：

512、

513、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式ic化合物，其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

514、在第30个特定实施例中，本发明提供一种制备式id化合物的方法：

515、

516、其包含以下步骤：

517、使式(1')的酰胺：

518、

519、与式(2)的嘧啶化合物：

520、

521、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

522、

523、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

524、

525、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

526、

527、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

528、

529、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

530、

531、vi)使式(15a)的胺或其式(15)的hcl盐：

532、

533、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式id化合物。

534、在第31个特定实施例中，本发明提供一种制备式id化合物的方法：

535、

536、其包含以下步骤：

537、使式(1')的酰胺：

538、

539、与式(2)的嘧啶化合物：

540、

541、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

542、

543、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

544、

545、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

546、

547、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

548、

549、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

550、

551、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

552、

553、vi)使式(15a)的胺或其式(15)的hcl盐：

554、

555、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式id化合物，其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

556、在第32个特定实施例中，本发明提供一种制备式ic化合物的方法：

557、

558、其包含以下步骤：

559、使式(1')的酰胺：

560、

561、与式(2)的嘧啶化合物：

562、

563、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

564、

565、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

566、

567、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

568、

569、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

570、

571、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

572、

573、vi)使由式(18)表示的胺(21)的(l)-苹果酸盐：

574、

575、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式ic化合物。

576、在第33个特定实施例中，本发明提供一种制备式ic化合物的方法：

577、

578、其包含以下步骤：

579、使式(1')的酰胺：

580、

581、与式(2)的嘧啶化合物：

582、

583、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

584、

585、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

586、

587、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

588、

589、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

590、

591、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

592、

593、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

594、

595、vi)使由式(18)表示的胺(21)的(l)-苹果酸盐：

596、

597、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式ic化合物，其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

598、在第34个特定实施例中，本发明提供一种制备式id化合物的方法：

599、

600、其包含以下步骤：

601、使式(1')的酰胺：

602、

603、与式(2)的嘧啶化合物：

604、

605、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

606、

607、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

608、

609、iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如hcl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式v化合物：

610、

611、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

612、

613、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

614、

615、vi)使由式(14)表示的胺(20)的(d)-苹果酸盐：

616、

617、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式id化合物。

618、在第35个特定实施例中，本发明提供一种制备式id化合物的方法：

619、

620、其包含以下步骤：

621、使式(1')的酰胺：

622、

623、与式(2)的嘧啶化合物：

624、

625、在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：

626、

627、ii)在>5的ph下，视情况在存在添加的n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：

628、

629、iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：

630、

631、iiib)用式(23a)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式v化合物：

632、

633、iv)对式v化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：

634、

635、v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式vi化合物：

636、

637、vi)使由式(14)表示的胺(20)的(d)-苹果酸盐：

638、

639、视情况在碱的存在下与式vi化合物反应，得到式id化合物，其中x为选自-br、-i、-cl、-f及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，x为-br。

640、在一个实施例中，第34个及第35个特定实施例的方法进一步包含使式id化合物再结晶以得到式id化合物的结晶形态b的步骤。在一个实施例中，再结晶包含以下步骤：a")在70℃与75℃之间的温度将式id化合物溶解于乙腈及水中以形成该化合物的溶液；b")过滤步骤a")的溶液，以形成经过滤的该化合物的溶液；c")在65℃与75℃之间的温度加热经过滤溶液且加水，得到浆料；d")将步骤c")的浆料冷却至0至5℃之间的温度，得到式id化合物的结晶形态b；及e")将式id化合物的结晶形态b过滤，用乙腈与水的混合物洗涤并干燥。

641、在第36个特定实施例中，对于第24个、第25个、第26个、第27个、第28个、第29个、第30个、第31个、第32个、第33个、第34个及第35个特定实施例中所描述的方法，式(2)化合物是借由包含以下步骤的方法制备：

642、使式(5)的二溴嘧啶化合物：

643、

644、与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：

645、

646、b)使式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中在碱及pd催化剂的存在下，视情况在cu(i)催化剂的存在下偶合，以形成式(7)的化合物：

647、及

648、c)将式(7)的化合物去硅烷化，以形成式(2)的嘧啶化合物。

649、在第37个特定实施例中，对于第24个、第25个、第26个、第27个、第28个、第29个、第30个、第31个、第32个、第33个、第34个、第35个及第36个特定实施例中所描述的方法，式(1')化合物是借以下制备：使式(8')的羧酸：

650、

651、在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与n,o-二甲基羟胺或其盐(例如hcl盐)反应，以形成式(1')的酰胺。

652、在第38个特定实施例中，对于第13个至第37个特定实施例中所描述的方法的步骤i)及ii)，该方法包含使式(1')的酰胺与式(2)的嘧啶化合物之间的反应的反应产物与包含n,o-二甲基羟胺或其盐及酸的溶液接触，以形成式(4')的化合物。在一个实施例中，酸为酸的水溶液。更具体言之，酸为盐酸。在另一实施例中，酸为无水酸。更具体言之，酸为冰醋酸。

653、在一些实施例中，对于第1个至第38个特定实施例的方法，在步骤ii)中添加n,o-二甲基羟胺或其盐(例如盐酸盐)。

654、在一个实施例中，对于第1个至第11个及第13个至第37个特定实施例的方法，分离步骤i)中形成的式(3)或(3')的中间物且接着在>5的ph下使该中间物与n,o-二甲基羟胺或其盐(例如盐酸盐)反应，以分别形成式(4)或(4')的化合物。

655、在一些实施例中，对于第1个至第38个特定实施例的方法，步骤i)中的碱为正丁基锂。

656、在一些实施例中，对于第1个至第38个特定实施例的方法，步骤i)中的非质子性溶剂为thf、己烷或thf与己烷的混合物。

657、在一些实施例中，对于第1个至第38个特定实施例的方法，在步骤ii)的反应中，相对于每一当量的式(2)的嘧啶化合物使用0.5或0.6当量的n,o-二甲基羟胺盐酸盐。

658、在一些实施例中,对于第2个、第4个、第6个、第8个、第10个、第11个、第12个、第14个、第16个、第18个、第20个、第22个、第23个、第24个、第26个、第28个、第30个、第32个、第34个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iii)的反应中存在碱。在一个实施例中，碱为碳酸钾。

659、在一些实施例中，对于第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iiia)的反应中存在碱。在一个实施例中，碱为碳酸钾。

660、在一些实施例中，对于第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iiia)的反应中未添加碱。

661、在一些实施例中，对于第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iiia)的反应中使用水合肼。

662、在一些实施例中，对于第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iiib)的反应中存在碱。在一个实施例中，碱为醇盐。在另一实施例中，碱为第三丁醇锂(ltb)、第三丁醇钾(ktb)或第三丁醇钠(stb)。在又一实施例中，碱为第三丁醇锂。在另一实施例中，碱为双(三甲基硅烷基)胺(hmds)、双(三甲基硅烷基)胺基钠(nahmds)、双(三甲基硅烷基)胺基锂(lihmds)、双(三甲基硅烷基)胺基钾(khmds)、nah或二异丙胺基锂(lda)。在一个实施例中，碱为nahmds、lihmds或khmds。

663、在一些实施例中，对于第4个至第12个、第16个至第38个特定实施例的方法，使用酸的水溶液来进行步骤iv)中的去甲基化且酸的水溶液为hcl。

664、在一些实施例中，对于第8个至第12个及第20个至第38个特定实施例的方法，在步骤vi)的反应中存在碱。在一个实施例中，碱为惠宁氏碱(hunig's base)。

665、在一些实施例中，对于第8个至第12个及第20个至第38个特定实施例的方法，在步骤vi)的反应中不存在碱。

666、在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，步骤a)中的甲醇盐为meona、meoli、meok或meocs。在一个实施例中，碱为meona。

667、在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，步骤b)中的非质子性有机溶剂为醚。在一个实施例中，醚为甲基第三丁基醚。

668、在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，步骤c)中的碱为三乙胺、惠宁氏碱、et2nh、ipr2nh、哌啶、吡咯啶、k2co3、na2co3、cs2co3或k3po4。在一个实施例中，碱为三乙胺。

669、在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤c)的反应中存在cu(i)催化剂及pd催化剂。在一个实施例中，cu(i)催化剂为cucl、cubr、cui或cuotf。在一个实施例中，cu(i)催化剂为cui。在另一实施例中，pd催化剂为pdcl2(pph3)2。

670、在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，使用氟化物反应物进行步骤c)中的去硅烷化。在一些实施例中，氟化物反应物为kf。

671、在一些实施例中，对于第11个、第12个、第23个、第37个及第38个特定实施例的方法，在碱的存在下使乙二酰氯与式(8)或(8')的化合物反应，接着与n,o-二甲基羟胺盐酸盐反应。在一个实施例中，碱为k2co3。

672、本发明亦提供借由本发明的方法制备的化合物。在一个实施例中，本发明是关于式(3)、(4)、(3')、(4')、(14)、(18)、(15)、(19)、(20)或(21)的化合物。在一个实施例中，对于式(3)或(4)的化合物，r1为5员杂芳环。在另一实施例中，对于式(3)或(4)的化合物，r1为含有至多2个选自由n及o组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环。

673、在一个态样中，本发明提供式ia化合物的结晶形态a。在一个实施例中，形态a的特征在于实质上类似于图1中所展示的图案的xrpd图案。在另一实施例中，形态a具有如图1中所展示的xrpd图案。在另一实施例中，形态a具有在x射线粉末绕射(xrpd)图案中选自4.2、9.1、9.8、17.2、17.7、18.2、27.5及36.0度的2θ角中的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个主波峰。

674、在一个实施例中，在差示扫描热量测定(dsc)量变曲线下，形态a具有在155℃与170℃之间、160℃与165℃之间、162℃与164℃之间或162.5℃与163.5℃之间的温度的吸热起始(亦即，熔点)。在另一实施例中，形态a具有处于163.1℃的吸热起始。

675、在一些实施例中，具有至少70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的化合物的式ia化合物的组合物为化合物的结晶形态a。

676、【图式简单说明】

677、图1展示式ia化合物的结晶形态a的xrpd图案。

678、图2展示式ia化合物的结晶形态a的dsc量变曲线。

679、图3a展示在5至45度的2θ角度范围内的式id化合物的结晶形态b的xrpd图案。

680、图3b展示在储存14个月的前及之后的式id化合物的结晶形态b的xrpd图案。

681、图3c展示在3至40度的2θ角度范围内的式id化合物的结晶形态b的xrpd图案。