一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法及应用

本发明涉及可生物降解材料，具体涉及种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法及应用。

背景技术：

1、骨肉瘤是一种高度恶性的骨肿瘤，其发病率在儿童和青少年中相对较高，同时在老年人群中也有一定的发病风险。目前，骨肉瘤的标准治疗模式包括术前化疗(新辅助化疗)、手术切除和术后化疗(辅助化疗)。然而，尽管在过去四十年中治疗策略有所改进，但骨肉瘤患者的长期生存率并没有显著提高。治疗失败的主要原因包括化疗药物的选择性差、毒性大以及肿瘤细胞对化疗药物产生的耐药性。

2、近年来，研究发现某些化疗药物，如阿霉素和奥沙利铂，能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡(icd)，从而激活机体的抗肿瘤免疫反应。这一发现为骨肉瘤的治疗提供了新的策略，即通过化疗药物诱导的icd来激发免疫系统对抗肿瘤。然而，肿瘤微环境中存在的免疫抑制因素限制了抗肿瘤免疫反应的效果。此外，传统的全身给药方式往往导致药物在肿瘤部位的浓度不足，同时增加了全身性的毒性。

3、为了克服这些问题，研究人员开始探索局部给药系统，其中水凝胶作为一种局部给药载体因其能够持续释放药物并减少全身毒性而受到关注。特别是热敏性水凝胶，它们在制备过程中不使用有机溶剂，提高了临床应用的安全性。热敏性水凝胶易于控制凝胶形成条件，给药操作简便，因此在生物医学领域具有广泛的应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于开发一种温敏性水凝胶，用于骨肉瘤的化疗免疫治疗，解决传统治疗方法中化疗药物选择性差、毒性高和肿瘤耐药性问题。该水凝胶通过局部给药，实现药物持续释放，降低全身毒性，同时利用其温敏性，提高临床应用的安全性和便利性。

2、为了实现上述目的本发明采用以下技术手段：

3、本发明提供了一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸，包括式i结构：

4、

5、上述的一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法，包括以下步骤：

6、步骤s1：将1份端氨基聚乙二醇单甲醚、0.71份甘氨酸-n-羧基环内酸酐、1.15份丙氨酸-n-羧基环内酸酐和30.88份n，n二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶液混合搅拌，得到反应产物；

7、步骤s2：对步骤s1中的所述反应产物用4.22份氯仿进行溶液，加入20份乙醚进行离心，并对所述沉降产物进行干燥处理，得到所述聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸。

8、上述制备方法中，甘氨酸-n-羧基环内酸酐的具体制备流程如下：

9、按重量份计：称取1份的甘氨酸置于容器中，加入10份四氢呋喃以及2份三光气之后迅速密封容器，于55℃下反应45min，随后进行过滤，滤液在低温下加入石油醚进行重结晶，产生大量白色粉末，抽滤、真空干燥，氮气氛围-20℃保存。

10、上述制备方法中，丙氨酸-n-羧基环内酸酐的具体制备流程如下：

11、重量份计，取1份的丙氨酸置于容器中，加入10份四氢呋喃以及1.7份三光气之后迅速密封，于80℃下反应45min，随后进行过滤，滤液在低温下加入石油醚进行重结晶，产生大量白色针状晶体，抽滤、真空干燥，氮气氛围-20℃保存。

12、上述制备方法中，所述端氨基聚乙二醇单甲醚的制备方法，包括以下步骤：

13、步骤s11：向聚乙二醇单甲醚中依次加入二氯甲烷和甲苯的混合溶液、三乙胺和甲基磺酰氯并混合搅拌，得到第一中间产物；

14、步骤s12：对步骤s11所述的中间产物依次进行过滤、旋蒸、沉降和真空干燥，得到第二中间产物；

15、步骤s13：将步骤s12所述的第二中间产物与氨水混合，得到第三中间产物；

16、步骤s14：将步骤s13所述的第三中间产物依次经过萃取、干燥、过滤、蒸发和沉降处理，得到所述端氨基聚乙二醇单甲醚。

17、本发明还提供了一种温敏性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

18、将所述的一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法制备的聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸溶解于水中并升温处理，获得温敏性水凝胶。

19、将聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸配制成不同浓度的聚合物溶液；

20、置于5℃的环境下静置24h，待其溶胶溶液恒温水浴锅中进行升温测试，测试温度范围为5℃～75℃，升温步径为1℃，每个温度点保温10min。

21、因为本发明采用上述技术方案，因此具备以下有益效果：

22、本发明针对骨肉瘤的化疗免疫治疗需求，设计了一种新型的聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸丙氨酸(peg-gly-ala)聚合物。该聚合物具有良好的生物相容性和可生物降解性，由于其侧链丙氨酸经过甲基化修饰，可显著增加聚合物的疏水性。这种疏水性使得聚合物在水溶液中能有效形成胶束，并进一步自组装形成微球。这些微球能够增溶疏水性诊疗剂，提高其装载率和分散性，从而为骨肉瘤的化疗免疫治疗提供了一种新的、有效的方法。同时，由于其氨基酸的种类包括了甘氨酸与丙氨酸，而甘氨酸与丙氨酸是关节软骨组织中含量最高的两种氨基酸，所以此聚合物拥有与软骨组织中高度的生物相容性，也可用于软骨组织修复领域中。

技术特征：

1.一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸，其特征在于，包括式i结构：

2.一种如权利要求1所述的一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法，其特征在于，

3.根据权利要求2所述的一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法，其特征在于，甘氨酸-n-羧基环内酸酐的具体制备流程如下：

4.根据权利要求2所述的一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法，其特征在于，丙氨酸-n-羧基环内酸酐的具体制备流程如下：

5.根据权利要求2所述的一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法，其特征在于，所述端氨基聚乙二醇单甲醚的制备方法，包括以下步骤：

6.一种温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的一种温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸配制成不同浓度的聚合物溶液；

技术总结本发明涉及可生物降解材料技术领域，提供了一种聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸的制备方法及应用。目的在于解决传统治疗方法中化疗药物选择性差、毒性高和肿瘤耐药性问题。该水凝胶通过局部给药，实现药物持续释放，降低全身毒性，同时利用其温敏性，提高临床应用的安全性和便利性。主要方案包括将端氨基聚乙二醇单甲醚、甘氨酸‑N‑羧基环内酸酐、丙氨酸‑N‑羧基环内酸酐和N，N二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶液混合搅拌，得到反应产物；所述反应产物进行沉降处理获得沉降产物，并对所述沉降产物进行干燥处理，得到所述聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸。聚乙二醇单甲醚聚甘氨酸聚丙氨酸溶解于水中并升温处理，获得聚氨基酸水凝胶。技术研发人员：刘钰,刘姣受保护的技术使用者：电子科技大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18